心衰国际学院朱明军教授自主创新中药

在年中原心脏病学大会中，来自河南中医院的朱明军教授带来了题为“自主创新中药在心力衰竭治疗中的作用”的精彩报告

一、中医对心力衰竭的认识1.心衰病名

◆古代有“心衰”的名称，但与现代医学之心力衰竭的因机证候，相差甚远，多指心气血不足、气力衰微

◆汉代王叔和《脉经·卷三·脾胃第三》首次提出“心衰”一词“心衰则伏，肝微则沉，故令脉伏而沉”

◆宋代的《圣济总录·心脏门》记载“心衰则健忘”

◆清代程文囿《医述》记载“心主脉，爪甲色不华，则心衰矣。”

◆清代杨云峰《临症验舌法》记载“心衰火盛，不能生土，以致土困金败，外兼咳嗽吐痰，寒热往来，盗汗等症”

◆在古代文献中，根据临床特征心衰可归属于中医的“心痹”“心水”“心咳”“喘证”“心悸”“水肿”以及“脱证”“厥证”等病证

◆近现代又出现有“心脏麻痹”《衷中参西录》、“心脏衰弱”《本草简要方》等病名

◆《中医内科疾病名称规范研究》（中华中医药学会内科分会）中“心衰”

◆目前国家中医药管理局心血管重点专科协作组将本病统一命名为“心衰病”

2.常用方药

◆《伤寒杂病论》：真武汤、木防己汤，或茯苓甘草汤、苓桂术甘汤、五苓散、十枣汤

◆《小品方》：十水散、十水丸

◆《世医得效方》：参附汤

◆《景岳全书》：舟车丸

◆《医学衷中参西录》：来复汤、既济汤

二、治疗急性心力衰竭的中药制剂

——急则治标，改变药物剂型

1.心脉隆注射液-益气活血、温阳利水

心脉隆注射液主要成分为从美洲大蠊中提取的分子量低于Da（Dalton道尔顿）的小分子肽类物质

[1]

多靶点防治心衰

心脉隆注射液作用机制研究

——云南民大国家重点实验室

心脉隆注射液对RAS系统的影响

　　—北京大学医学部药理系

分析总结了上述实验结果之后我们得出了实验结论心脉隆这种新型抗心衰中药它治疗心衰的药理机制是通过作用于RAS系统上调了ACE2的表达并使得下游P38和ERK这两条蛋白通路的激活受到抑制以及MMP9和TGF-β的表达下调最终令心肌的纤维化情况得到改善达到对抗心力衰竭的目的。

评价心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭安全性、有效性多中心Ⅳ期临床研究

◆申办单位：云南腾药制药股份有限公司

◆研究负责单位：上海中医院

◆第三方临床研究监查单位：北京博诺威医药科技发展有限公司

◆参研单位：31个

◆Part1安全性研究：例

◆Part2有效性研究：例

：

冠心病、高血压、肺心病、心肌梗死、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、风心病等

IV期临医院牵头，31家单位参研，共计入组了例患者，原发病分布为：冠心病、高血压、肺心病、心肌梗死、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、风心病等

心脉隆注射液有效改善患者

气喘、浮肿、心悸、畏寒肢冷等症状体征

[2]

注：试验组N=；对照组N=

显效：治疗后证候积分为0或减少≥70%

有效：治疗后证候积分减少≥30%

无效：治疗后证候积分减少30%

加重：治疗后积分超过治疗前积分

西药常规治疗基础上联用心脉隆可以有效治疗患者气喘、浮肿、心悸、畏寒肢冷等症状，总有效率86.96%

心脉隆注射液有效——增加患者运动耐量、提高LVEF

注：试验组N=；对照组N=

并且心脉隆可以有效增加患者的运动耐量，提高左室射血分数。

心脉隆注射液有效——降低患者BNP、NT-proBNP水平

心脉隆注射液还能显著降低患者的BNP、NT-proBNP水平。

国内首个注射剂药物经济评价研究

心脉隆注射液药物经济学评价研究中期结果汇报·结论

◆心脉隆注射液无论对降低型还是保留型心衰，均具有良好的临床效果；

◆心脉隆注射液的使用虽然相比于基础治疗看上去增加了成本，但由于同时其它◆药物成本的降低，总成本两组差别并不明显；

◆心脉隆注射液临床使用能有效提高患者生活质量；

◆心脉隆注射液在心衰中的应用是值得的。

《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》——推荐心脉隆为常用药物

[3]

多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，在标准抗心衰治疗基础上加用心脉隆注射液（ｍｇ/２mL），以５mg/kg剂量静脉滴注，每日２次，连续用药５天，可明显改善慢性心衰患者（NYHAⅡ～Ⅲ级）的心功能分级，改善中医症状，提高LVEF和６MWD，未见明显不良反应。另一项Ｍeta分析纳入８个随机对照试验共例心衰（NYHAⅡ～Ⅳ级）患者，结果表明在常规治疗基础上加用心脉隆注射液，能进一步降低BNP水平，增加LVEF和６MWD。适用于慢性心衰（NYHAⅡ～Ⅳ级）患者。

→推荐用于“阳气亏虚血瘀证”、“水饮证”心衰患者！

《规范应用心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭专家共识》

2.参附注射液

参附注射液作用机理

参附注射液临床研究

◆天津中医院牵头

◆11个分中心

◆随机对照、盲法、多中心

对于冠心病慢性心力衰竭急性加重期（阳气亏虚证）的重症患者，参附注射液可进一步改善患者心功能分级、中医证候，尤其畏寒阳虚症状，提高6min步行距离，提高患者运动耐力，且具有良好的安全性。

试验题目：参附注射液治疗冠心病慢性心力衰竭急性加重期（阳气亏虚证）有效性及安全性的随机对照、盲法、多中心临床评价研究

临床试验单位：由天津中医院为负责单位，天津中医院、中医院、上海中医院、广州中医院、医院、成医院、广西中医院、广西中医院、医院、河南医院为参加单位。

试验的起止日期：年3月－年6月

试验目的：评价参附注射液治疗冠心病慢性心力衰竭急性加重期（阳气亏虚证）的有效性及安全性。

试验设计：随机对照、盲法、多中心设计方法。

试验人群：符合冠心病慢性心力衰竭急性加重期西医诊断标准及阳气亏虚证中医辨证标准，心力衰竭NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级者。试验总样本量为例，其中试验组80例，对照组80例。

给药方案：在西药常规治疗的基础上，试验组：加用参附注射液50ml，加入5%葡萄糖注射液ml中，分钟静脉滴注完毕，每日1次；对照组：加用5%葡萄糖注射液ml，分钟静脉滴注完毕，每日1次。

疗程：7±1天。

3.黄芪注射液

[4]

◆黄芪有益气（气虚血瘀-补气行血-活血化瘀）之功效

◆联合黄芪针组左室射血分数明显高于常规药物治疗组，可使总效率提高,且无严重的不良反应

4.参麦注射液

[5]

◆源于古方“参麦饮”，由中药红参及麦冬提取而成，具有益气养阴之功效

◆参麦注射液在改善患者症状，提高临床综合疗效，增加左室射血分数，改善心室舒张功能等方面有可靠的疗效

◆可能有降低BNP、IL-6、TNF-α水平及增加6分钟步行距离的结论

5.生脉注射液

[6]

◆源于古方生脉散（红参、麦冬、五味子）提取物,具有益气养阴、复脉固脱之效

◆加用生脉注射液的临床疗效（有效率和射血分数）优于单用西药治疗,且未发现明显的不良反应

三、治疗慢性心力衰竭的中药制剂1.芪参益气滴丸

慢性心力衰竭

中西医结合诊疗专家共识

中国中西医结合学会心血管疾病专业委员会

中国医师协会中西医结合医师分会心血管病学专家委员会

◆与单纯西药常规治疗相比

◆西药常规治疗联合芪参益气滴丸，可以改善患者心功能；

◆增加LVEF和6MWD；

◆降低心衰患者的再住院率；

◆试验期间未见明显不良反应；

◆适用于慢性心衰（NYHAII-IV级）患者；

芪参益气滴丸基础研究

Attenuatingeffectofpost-treatmentwithQiShenYiQiPillsonmyocardial?brosisinratcardiachypertrophy

——ClinicalHemorheologyandMicrocirculation51()–

芪参益气滴丸对心肌肥厚大鼠抗心肌纤维

——临床血流变学和微循环学51()–

LVPWd左室后壁舒张末期厚度

芪参益气滴丸抑制心室重构

[7][8]

ascendingaorticstenosis(AAS)升主动脉狭窄模型

lvIDdleftventricularinternaldiameter(diastole,LVIDd)左室舒张内径

Lvpwdleftventricularposteriorwall(diastole,LVPWd)左室后壁厚度

LVIDsleftventricularinternaldiameter(systole,LVIDs)左室收缩内径

FSleftventriclefractionalshortening左心室缩短分数（评估左心室长轴缩短率）

EFleftventricleejectionfraction射血分数

芪参益气滴丸抑制心肌肥厚

◆对照组相比

◆芪参益气滴丸明显减小HW/BW值，抑制心肌肥厚

—bodyweight(BW)体重

—andheartweight(HW)心脏重量

—ratioofHWtoBW(HW/BW)评价心脏肥厚

芪参益气滴丸抑制心肌纤维化

[9][10]

芪参益气滴丸抗心肌缺血再灌注损伤与能量代谢的相关研究

《国际心脏病学杂志》Nov17

《芪参益气滴丸抗心肌缺血再灌注损伤与能量代谢的相关研究》这篇文章发表于《国际心脏病学杂志》，此期刊影响因子为7.07

试验组先服用不同剂量芪参益气滴丸，后进行缺血再灌注研究

对照组不服用芪参益气滴丸

芪参益气滴丸改善能量代谢

[11]

：

1.缺血组ADP/ATP和AMP/ATP显著高于对照组，ATP5D显著低于对照组，P-MLC显著高于对照组（P0.05）；

2.QSYQ+缺血组ADP/ATP和AMP/ATP显著低于缺血组，ATP5D显著高于缺血组，P-MLC显著低于缺血组（P0.05）；

◆芪参益气滴丸—调节ATP5DmRNA水平

◆显著提高心肌组织ATP

◆显著改善心脏能量代谢水平

◆芪参益气滴丸能量代谢研究

◆结果显示：缺血（I/R）组ADP/ATP和AMP/ATP显著高于对照组，ATP5D显著低于对照组，P-MLC显著高于对照组；

◆芪参益气滴丸+缺血（QSYQ）组ADP/ATP和AMP/ATP显著低于缺血组，ATP5D显著高于缺血组，P-MLC显著低于缺血组；

系统评价证实：

→与常规西药合用可进一步改善症状

→改善心脏结构，提高心脏功能

：

◆芪参益气滴丸与西药联合使用

◆可以进一步提高心功能，改善心脏结构，

◆显著改善呼吸困难、乏力症状，

◆降低患者再住院率、提高患者生活质量等。

◆西药常规加用芪参益气滴丸治疗慢性心力衰竭随机对照试验的系统评价

◆中国中西医结合杂志年11月第33卷第11期

◆王拴虎毛静远侯雅竹王家莹王贤良李志君

这是一篇关于芪参益气滴丸的系统评价研究，通过18个研究个病例的分析，发现芪参益气滴丸在临床应用中（与常规药物合用）可以进一步提高心衰患者射血分数、提高6分钟步行距离，改善患者气短乏力等症状，改善心脏结构，并降低患者再住院率。

不良事件发生率低

临床应用覆盖全国30个省市自治区，及马来西亚、印度尼西亚等国，上市10年累计销售千万盒，与常规指南药物合用安全。

-年中国FDA汇总芪参益气滴丸不良事件：

◆发生率0.%（胃肠道不适、潮红等），属于十分罕见类型。

→表明芪参益气滴丸安全性高。

◆不良事件为胃肠道症状、头痛、潮红等，均在0.5h-2h自行缓解，无需特殊处理。

◆“试验期间未见明显不良反应”（心衰共识推荐）；

→“芪参益气滴丸对心梗二级预防临床试验”1年随访结果，安全性尤佳（心梗共识推荐）

◆10年积累。

◆中国fda反馈均说明芪参益气滴丸安全性极好。

◆临床使用，尤其是与指南药物合用非常放心

2.芪苈强心胶囊

芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验

(QL-BACD)ARandomizedDouble-blindPlacebo-controlledMulticenterTrial:TreatingChronicHeartFailurewithQLCapsule

临床试验注册

疗效指标

◆血清NT-proBNP：试验组相对疗前的下降率优于对照组或试验组相对疗前下降

◆超过30%的比例优于对照组

◆两组血清NT-proBNP含量相对疗前下降值的比较

◆明尼苏达心衰生活质量量表

◆NYHA心功能分级

◆超声心动图：左室舒张末期内径(LVED)；左室射血分数(LVEF)

◆6min步行距离试验(6MWT)

◆复合终点事件

NT-proBNP下降超过30%的比例

两组NYHA心功能分级描述和比较

本研究论文发表在JACC杂志

SCI影响因子16.

[10]

QL-BACD结果

：

◆显著降低NT-proBNP水平，下降超过30%的比例优于对照组；

◆显著降低慢性心衰患者血清NT-proBNP水平，下降的绝对值优于对照组；

：

◆显著改善慢性心衰患者生活质量优于对照组；

◆显著改善慢性心衰患者心功能（NYHA心功能分级）优于对照组；

◆显著提高慢性心衰患者左室射血分数（LVEF）优于对照组；

◆增加6分钟步行距离；

◆显著降低复合终点事件发生率优于对照组。

芪苈强心胶囊所做的研究，设计严谨，运作規范，结果可靠可信。証实该药在优化的药物治疗(包括ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和利尿剂)下，与安慰剂对照组相比较，可使慢性心衰患者获益良多：NT-proBNP较基线降幅≥30%的比率显著增加、LVEF和NYHA分级改善、生活质量提高，而不良事件则降低。這是中药治疗心衰具有里程碑意义的临床研究，也表明中药的疗效是经得起现代研究方法评价的。

四、中药制剂防治心力衰竭的思考

◆治疗心衰的现代中药制剂已形成系列，与心衰的中医证候特征相对应。

◆大量的临床研究表明治疗心衰的中药制剂具有改善临床症状、心功能，提高患者运动耐力和生活质量等方面的作用。

◆但循证医学的证据仍显不足，缺乏以终点事件和不良反应为评价指标的多中心、大样本临床研究，远期疗效和安全性尚待进一步评价。

参考文献：★

[1]国家食品药品监督管理局，国家药品标准，YBZ-Z

[2]Ref：心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭(气阳两虚、瘀血内阻证)的多中心随机对照研究[J].中国中西医结合,,35(7):-.

[3]Ref：中国中西医结合杂志年2月第36卷第2期页

[4]王丽显，等.中医杂志，，6（8）：-

[5]侯雅竹，等.中国循证医学杂志，,10(8):～

[6]陈婧，等.中国中医药信息杂志，，18（1）：25-28

[7]Attenuatingeffectofpost-treatmentwithQiShenYiQiPillsonmyocardial?brosisinratcardiachypertrophy

[8]ClinicalHemorheologyandMicrocirculation51()–

[9]InternationalJournalofCardiologyNov17.

[10]pii:S-(12)-9.doi:10./j.ijcard..10..Se-QiLin,Jing-YanHanetc.

[10]LiX,ZhangJ,HuangJ,MaA,YangJ,LiW,WuZ,YaoC,ZhangY,YaoW,ZhangB,GaoR.AMulticenter,Randomized,Double-Blind,Parallel-Group,Placebo-ControlledStudyoftheEffectsofQiliQiangxinCapsulesinPatientsWithChronicHeartFailure.JAmCollCardiol.;62(12):-.

★专家简介：朱明军

主任医师、教授、省管优秀专家、中国中西医结合学会理事、医院院长，国家二级教授,博士生导师。从事心血管疾病的中医及中西医结合临床医疗、科研工作20余年，在治疗急慢性心衰、急性心肌梗塞、心律失常、病毒性心肌炎、扩张型心肌病、高脂血症、高血压病等方面积累了丰富的临床经验。

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