早期使用ARB类药物,可以延缓肥厚型心肌

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年8月27日，在年欧洲心脏病学会年会（ESC）的Late-BreakingScience心衰专场，美国哈佛医学院的CarolynY.Ho教授公布了VANISH研究的最新结果，揭示了ARB用于处在疾病早期阶段的携带肌小节蛋白基因突变的HCM患者，其延缓HCM的进展的疗效及安全性如何。

研究背景

肥厚型心肌病（HCM）是一类以心肌肥厚、肌束紊乱及纤维化为表现的原发性心肌疾病，可致心衰、房颤或心源性猝死，目前暂无可延缓疾病进展的治疗方案。该病是最常见的一种遗传性心肌病，发病率约1/，多数表现为常染色体显性遗传。目前已知的可致HCM的基因突变，绝大部分位于编码肌小节蛋白的基因上。肌节小蛋白基因的变异可通过增强收缩功能、损伤舒张功能、引起能量代谢异常、促进纤维化等机制，引发HCM的病理改变及临床表现，其中，促纤维化通路的上调是以TGF-β激活为中心的。肌小节基因突变的外显率和表型具有高度异质性及年龄依赖性，在HCM疾病早期阶段往往不易被诊断。基于基因检测的疾病修正疗法可能有助于早期识别携带肌小节基因突变的HCM患者，并延缓疾病进展，从而降低HCM相关发病率和死亡率。既往动物研究显示，在HCM早期，血管紧张素受体阻断剂（ARB）可通过抑制TGF-β，从而抑制左室肥厚和纤维化，延缓疾病进程。遗憾的是，既往将ARB用于已确诊的HCM成年患者的相关临床试验，均未发现明显的临床获益。然而，ARB早期应用是否可使心肌尚未发生不可逆变化的HCM患者获益，尚需进一步临床试验的证实。

研究方法

VANISH研究是一项多中心、安慰剂对照、双盲的II期随机临床试验。纳入的患者均携带HCM致病性或可能致病的肌小节蛋白基因突变，共两个队列，即主要分析队列（HCM早期疾病阶段）和探索性队列（HCM临床前阶段）。纳入标准包括：病理性或可能病理性肌节蛋白变异基因携带者，年龄8-45岁，最大左室壁厚度12-25mm（BSA调整的Z积分为3-18），NHYA心功能I-II级，非梗阻性HCM（压差≤30mmHg），可服用ARB。两个队列患者均随机接受2年缬沙坦（mg/d）或安慰剂治疗，随访心肺运动试验、心脏磁共振及多个提示疾病进展的生物标记物。主要复合终点为评估心脏结构或功能的九项指标的平均Z积分的综合，包括三部分，即心肌损伤和负荷的血清学指标（高敏肌钙蛋白T、NT-proBNP）、心肌形态学特征（心脏磁共振测定左室质量、左房容积、左室舒张末容积、左室收缩末容积、及心脏超声测定左室最大室壁厚度）及心脏功能（校正年龄的心脏超声测定E’速度和S’速度）。主要安全性终点包括药物不良反应、治疗中断情况及生活质量变化。

研究结果

共纳入名受试者，平均年龄22.2±9.7岁，女性占40.6%，NYHAⅠ级占93.4%。研究者将患者以1:1的比例均随机分配到缬沙坦组和安慰剂组，缬沙坦组88名患者伴有LVH，被纳入主要分析队列，18名患者具有正常的左心室壁厚度，被纳入探索性队列；相应地，安慰剂组90名患者被纳入主要分析队列，16名患者被纳入探索性队列。主要分析队列结果如下：（1）两组患者平均年龄均为23岁，其中均有43%的患者年龄在18岁以下，两组女性均占39%；关于肌节蛋白变异基因携带情况，缬沙坦组中28%携带MYH7变异基因、53%携带MYBPC3变异基因，而安慰剂组中40%携带MYH7变异基因、49%携带MYBPC3变异基因；缬沙坦组的平均左室壁最大厚度Z积分为8.20，安慰剂组为8.10；缬沙坦组的平均左室壁最大厚度为17.9mm，安慰剂组为16.4mm。（2）主要结果显示，缬沙坦组综合Z积分变化+0.(0.,0.)，而安慰剂组综合Z积分变化-0.(-0.,0.)，组间差异为0.(0.,0.)，调整后的P值为0.。（3）另外，对于具体各项指标的变化，NT-proBNP在缬沙坦组增加0.02(-0.14,+0.18)pg/ml，而在安慰剂组增加0.27(+0.11,+0.20)pg/ml，组间差异为-0.25(-0.47,-0.03)pg/ml，P＝0.；左室舒张末容积在缬沙坦组增加4.51(+1.41,+7.61)ml/m2，而在安慰剂组增加0.41(-2.77,+3.59)ml/m2，组间差异为4.10(+0.06,+8.14)ml/m2，P＝0.；E’速度在缬沙坦组增加0.(-0.19,+0.22)cm/sec，在安慰剂组减少0.33(0.10,0.57)cm/sec，组间差异为0.35(+0.06,+0.63)cm/sec，P＝0.，其余指标无显著差异。（4）亚组分析提示对于基线左室壁厚度Z积分≤7.3的患者较Z积分7.3的患者，缬沙坦疗效更优。（5）安全性终点提示，缬沙坦组未发现严重不良事件，无低血压、高钾血症、肾功能不全的发生。

研究结论

研究结果提示，对于具有肌节蛋白变异基因的早期HCM患者，缬沙坦可改善心脏重构的相关参数，如NT-proBNP、左室舒张末容积以及E’速度，对基线左室壁厚度更小的患者疗效更佳。

讨论

VANISH是目前首个包括HCM儿童和青少年受试者的HCM试验，为HCM年轻群体患者提供了一种早期有效干预的治疗选择。然而，该试验存在以下局限性：HCM病理生理学演变通常需要数年至数十年，需要对大量患者进行长期随访，而该试验随访时间短且受试者人数较少，平均年龄较小，预计的终点事件结果可能存在偏倚；该试验结果来自HCM早期无症状或者症状较轻患者，这一结果是否可以向HCM有临床症状的人群推广，目前尚不清楚。因此，我们期待该试验后期更全面、更长久的跟踪研究，观察其治疗的长期影响，观察更多的临床指标及主要终点事件，以期更准确地回答HCM的治疗这一临床问题。文献索引：1.HoC,etal.Late-BreakingScienceinHeartFailure.Presentedat:EuropeanSocietyofCardiologyCongress;Aug.27-30,(virtualmeeting).2.AxelssonRajaA,ShiL,DaySM.BaselineCharacteristicsoftheVANISHCohort.CircHeartFail.Dec;12(12):e006.doi:10./CIRCHEARTFAILURE..006.EpubDec9.3.HoCY,McMurrayJJV,CirinoAL.TheDesignoftheValsartanforAttenuatingDiseaseEvolutioninEarlySar

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