头条戈谢病

本文医院儿童医学中心血液肿瘤科杨洋、游亚兰、邹润英、杨曼琼、瞿永胜和贺湘玲，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十一期。

戈谢病（Gaucherdisease）（曾称高雪病）是一种较常见的溶酶体糖脂贮积症，为常染色体隐性遗传疾病，由法国皮肤科医师GaucherP于年首次报告。该病的发病率在不同地区、不同种族中有明显差异，在犹太人中发病率高，在我国发病率低。戈谢病病因为，溶酶体内的酸性β-葡萄糖苷酶（acidβ-glucosidase），又称葡萄糖脑苷脂酶缺陷，使葡萄糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中，形成戈谢氏细胞（Gauchercell），常表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。戈谢病可致多脏器受累，呈进行性加重，并可危及生命。根据是否累及神经系统，戈谢病主要分为非神经病变型（Ⅰ型）及神经病变型（Ⅱ型及Ⅲ型）。血清血管紧张素转换酶、酸性磷酸酶、血清铁蛋白的水平升高和血小板的减少均有诊断意义，病理活检见戈谢氏细胞可作为诊断依据，分子酶学分析是诊断戈谢病的金标准。在通过胎盘提取及基因重组成功获得葡萄糖脑苷脂酶后，戈谢病治疗已经进入酶替代的对因治疗时期，该酶可明显改善Ⅰ型戈谢病患者的临床症状体征，维持正常生长发育，提高生活质量，酶替代疗法为Ⅰ型戈谢病的标准治疗方法。

1.病例介绍

1.1第一次住院

患儿男，6岁，主因“发热、咳嗽4d”第一次住院。

既往史：既往体质一般，睡眠时有打鼾，偶有呼吸道感染，否认肝炎、结核、疟疾病史，无甲型H1N1流感（甲流）、手足口病接触史，否认特殊疾病史，否认手术、外伤、输血史，按时接种疫苗。无特殊家族史，近3年未接受系统体格检查。

入院体检：体温40.4℃，神清，反应可，颈部、颌下、腋下、腹股沟可触及多个黄豆及蚕豆大小肿大淋巴结，最大直径1.0cm，质软，活动性可，无压痛及粘连。双肺呼吸音粗、对称，可闻及中量细湿啰音，心前区无隆起，心尖搏动正常，心率次/min，律齐，心前区可闻及收缩期2/6级隆隆样杂音，无传导，心音有力。腹软，未触及包块。肝脏肋下7cm，质软，边锐，无触痛。脾脏肋下8cm，质韧，边锐，有触痛。

辅助检查：血常规：白细胞（WBC）2.60×/L，中性粒细胞（Neu）1.70×/L，淋巴细胞比例65.3%，血红蛋白（Hb）90g/L，红细胞平均体积（MCV）73.0fL，红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）25.3pg，血小板（PLT）×/L，网织红细胞百分率4.27%，网织红细胞绝对值.2×/L。大小便常规、肝功能、肾功能、电解质、血糖、心肌酶、凝血功能、免疫全套、血气分析、血脂大致正常。输血前四项阴性。痰培养示菌群正常；血培养示无菌生长。寄生虫全套检查结果均阴性。铁蛋白.90ng/mL。呼吸道腺病毒抗原阳性、呼吸道腺病毒DNA1.E+04。肺炎支原体DNA1.00E+03，抗EB病毒外鞘的免疫球蛋白G（IgG）抗体（EB-VCA-IgG）阳性。降钙素原5~10ng/mL、复查正常；高敏C反应蛋白88.60mg/L、复查正常。多次血常规检查示三系减少。骨髓细胞学检查示：骨髓增生活跃，部分粒细胞胞浆可见中毒颗粒，巨核细胞可见，血小板成堆分布。铁染色示铁利用障碍。

治疗经过：予抗感染、大剂量丙种球蛋白及其他对症支持治疗，患儿住院第3天热退，第5天复查血常规：WBC3.79×/L，Neu2.11×/L，Hb89g/L，PLT×/L；咳嗽逐渐好转，肺部啰音消失，肝脾有所缩小，肝肋下4.5cm，脾肋下5cm，家长拒绝淋巴结活检，住院第18天出院。出院后定期在血液专科门诊接受复诊，肝脾较前稍有减小，多次血常规检查仍示三系减少。

出院诊断：①重症肺炎；②脓毒症；③腺病毒感染；④淋巴瘤追踪。

1.2第二次住院

出院5个月余，患儿因“肝脾大5个月余，发热3d”再次住院。

入院查体：体温37.1℃，神清，颈部、颌下、腋下及腹股沟区触及数个黄豆至蚕豆大小淋巴结，最大者位于颌下，约2cm×2cm，质中、活动可、无压痛、无粘连。心肺检查未见异常。腹平坦、无包块。肝脏肋下3.5cm，质软，边锐。无触痛，脾脏肋下9cm，质硬，无触痛。脊柱四肢及神经系统检查无特殊。

辅助检查：血常规：WBC1.97×/L，Hb97g/L，PLT71×/L，中性粒细胞1.41×/L。血糖、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶检查、输血前常规、狼疮全套、呼吸道病毒七项检查、TORCH检查、红细胞沉降率基本正常。肺炎支原体抗体1：（+），肺炎衣原体抗体阴性。EB-VCA-IgG阳性、EB-VCA-IgA阴性、EB-VCA-IgM阴性，EB病毒DNA3.88E+03。风湿全套示高敏C反应蛋白5.70mg/L、免疫全套示补体C3为0.87g/L、余正常。血清铁蛋白.10ng/mL；血脂全套示总胆固醇1.78mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇0.54mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇0.94mmol/L、载脂蛋白A0.71g/L、载脂蛋白B0.38g/L，均偏低，甘油三酯正常。骨髓细胞免疫分析：分析15.8%幼稚细胞群：CD45由阴至阳连续表达，cCD79a、CD19、CD38阳性，CD10、CD20、HLA-DR部分阳性，CD34、sIgM、CD11b、CD13、CD33、CD15、CD、CD2、CD56、CD7阴性，其余阴性，符合B淋巴细胞系免疫表型，其抗原分化未见明显异常，粒系、单核系及淋巴系未见明显异常。胸部X线摄影检查示双肺无实变。股骨、髋关节X线摄影检查：左侧股骨未见明显骨质异常征象、左髋关节间隙尚可。腹部B超：肝脾大、腹腔内多个低回声结节，考虑局部淋巴结肿大。骨髓涂片：发现戈谢氏细胞（见图1），考虑戈谢病。外院行葡萄糖脑苷脂酶检查：壳三糖苷酶（ChT）μmol·L-1·h-1（参考值0~52.5μmol·L-1·h-1），β-葡萄糖苷酶（戈谢病指标）3.9nmol·mg-1·h-1（参考值10~25nmol·mg-1·h-1），并完善基因检查，结果示检测到GBA基因的两个杂合突变（见图2），支持戈谢病诊断。

2.讨论

2.1戈谢病的发病率

本病多发于东欧犹太人种，散见于世界各地（包括我国），我国的发病率在1/（20~50万）。

2.2戈谢病的发病机制

戈谢病是一种由常染色体基因或基因突变所致的隐性遗传疾病。正常情况下，红细胞裂解产生神经鞘氨脂，神经鞘氨脂降解产生葡萄糖脑苷脂，β-葡萄糖脑苷脂酶将葡萄糖脑苷脂分解成葡萄糖和神经酰胺。戈谢病患者不能产生这种酶，故葡萄糖脑苷脂因不能分解而堆积在网状内皮系统的巨噬细胞中，形成戈谢氏细胞（Gauchercell），随着戈谢氏细胞增殖扩张，浸润肝脏、脾及骨髓等器官、组织，导致多种器官受累，最终致病。目前唯一公认的戈谢病突变基因为1q21染色体的GBA基因。该基因有11个外显子，已经发现其发生突变的位点很多，不同的突变对酶活性的影响不同，这也可能是本病临床表现不一的原因之一。

2.3戈谢病的细胞免疫表型

据文献报告，戈谢氏细胞主要表达淋巴细胞抗原，高度表达B细胞抗原，而且细胞阳性程度强[1]。髓系抗原部分表达，但阳性程度较弱。提示戈谢氏细胞主要起源于B淋巴细胞，但也涉及多细胞系，细胞的阳性程度不一，可能与抗原浓度及对单抗的亲和力有关。陈璋[2]认为，HLA-DR、CD38、CD18为非系列特异性抗原。文献报告，HLA-DR、CD38、CD33为干细胞或未成熟细胞标志，戈谢细胞HLA-DR、CD38、CD33阳性表明戈谢氏细胞是处于早期的单核细胞。本例患儿的骨髓细胞免疫分析：分析15.8%幼稚细胞群：符合B淋巴细胞系免疫表型，与李玉秀等[3]报告中的相符。

2.4戈谢病的临床表现及分型

戈谢病常有多脏器受累的表现，但由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏的程度不同，其临床表现有较大差异。根据是否累及神经系统，戈谢病主要分为非神经病变型（Ⅰ型）及神经病变型（Ⅱ型及Ⅲ型）。其他少见亚型，如围产期致死型、心血管型等也有相关报告[4]。

2.4.1Ⅰ型戈谢病

Ⅰ型戈谢病为戈谢病的最常见亚型，其无原发性中枢神经系统受累的表现。各年龄段均可发病，2/3的患者在儿童期发病。症状轻重程度差异很大，起病越早症状越重。以肝脾肿大为主要表现，脾大尤为显著，可伴脾功能亢进，甚至有脾梗死、脾破裂等表现。血液学表现主要为贫血、血小板减少，可伴有凝血功能异常。患者可有面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、消化道出血、月经量增多等表现，甚至有危及生命的出血现象[5]。多数患者有骨骼受累，但轻重不一。患者常有急性或慢性骨痛，可出现病理性骨折，严重者出现骨危象（严重骨痛急性发作，伴发热及白细胞增高、红细胞沉降率加快）甚至骨骼的局部溶解、骨梗死、关节受损等。骨骼病变可影响正常活动，并可致残。X线摄影表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松、骨化中心愈合较晚。股骨远端膨大呈烧瓶样是典型的骨X线摄影征象。儿童患者可有生长发育迟缓。部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。皮肤也可出现鱼鳞病，暴露部位皮肤可见棕黄色斑。此外，患者还可有糖和脂类代谢异常、胆石症、免疫系统异常等表现，多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险在该疾病患者中增高[6,7]。

2.4.2Ⅱ型和Ⅲ型戈谢病

Ⅱ、Ⅲ型戈谢病患者与Ⅰ型患者除有相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，均有神经系统受累的表现。Ⅱ型为急性神经病变型，婴儿期发病，有迅速进展的癫痫发作、角弓反张等急性神经系统受损表现，精神运动发育落后，患者于2~4岁前死亡。Ⅲ型为慢性（或称亚急性）神经病变型，早期表现与I型相似，逐渐出现神经系统表现，进展缓慢，患者寿命可较长。患者常有动眼神经受累、眼球运动障碍、斜视、水平注视困难、球结膜对称性棕黄色楔型斑块，并有共济失调、头后仰、癫痫、肌阵挛等表现，且常伴发育迟缓、智力落后。患者的脑电图、脑干听觉诱发电位、头颅磁共振成像（MRI）检查可见异常改变。

戈谢病的临床分型是较复杂的过程。一些Ⅰ型戈谢病患者随着疾病进展可能继发神经系统临床症状（如脊髓受压等）。多发性神经病变、帕金森氏病与戈谢病是否相关尚需进一步研究[8,9]。本例患儿第一次住院以肺部感染症状、肝脾肿大、全血细胞减少为主要表现，第二次住院以肝脾大、发热、全血细胞减少为主要表现。

2.5戈谢病的诊断及鉴别诊断

如患者出现不明原因的肝脾肿大、贫血、血小板减少、骨痛等临床表现，并且骨髓涂片检查见戈谢氏细胞时，应怀疑戈谢病。因戈谢氏细胞亦可见于其他疾病，如早幼粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓炎、骨髓增生异常综合征、地中海贫血（HbH病）、疟原虫感染、艾滋病及分枝杆菌属感染，因此还需完善酶学检测。患者外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低（常正常值的30%）时，可确诊戈谢病，其是诊断戈谢病的金标准。可对患者进行葡萄糖脑苷脂酶基因突变检测，进而从基因水平做出诊断，基因水平的诊断能为疾病的诊断提供更确凿的证据。本例患儿有肝脾肿大、发热、血小板减少等症状，排除多种感染原因后，行完善骨髓检查涂片，见戈谢氏细胞，考虑戈谢病，进一步完善葡萄糖脑苷脂酶检测，检测结果提示β-葡萄糖苷酶活性明显减低，并完善基因检查，检测到葡萄糖脑苷脂酶基因的两个杂合突变，诊断明确。

2.6戈谢病的治疗

2.6.1非特异性治疗

过去对戈谢病的治疗主要停留在对症治疗的层面，主要包括：对贫血患者行改善贫血治疗、并预防继发感染。脾切除虽可减轻腹部负担、纠正贫血及血小板减少，但这些治疗可加速葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺等器官的蓄积，增加暴发感染的机会。骨骼病变的处理包括止痛、处理与预防骨折、人工关节置换等。

2.6.2特异性治疗

在胎盘提取及基因重组葡萄糖脑苷脂酶获得成功后，戈谢病治疗已经进入酶替代的对因治疗时期，该酶可明显改善Ⅰ型戈谢病患者的临床症状体征，维持正常生长发育，提高生活质量，故酶替代疗法成为Ⅰ型戈谢病的标准治疗方法。但是有报告显示，酶替代疗法对神经系统功能的改善不明显。

2.6.3新近治疗（探索性治疗）

近年来，戈谢病的其他治疗方法如底物减少疗法、分子伴侣疗法[10,11]、干细胞移植治疗[12]、基因治疗等已成为研究热点，但目前这些疗法尚未广泛应用于临床。

2.7戈谢病的预后

Ⅰ型戈谢病中脾切除后患者贫血与血小板减少的发生率较不切除低，而肝肿大情况无差别[11]。脾切除后患者可长期存活，智力正常，唯生长发育落后。而葡萄糖脑苷脂酶替代治疗的效果显著，预后最好。Ⅱ型戈谢病患者多于发病后1年内死于继发感染，少数可存活2年以上。Ⅲ型戈谢病患者多由于神经系统症状较重，死于并发症。由于葡萄糖脑苷脂酶的应用，戈谢病的预后获得较大改善。

3.小结

（内容图表有略，具体请见全文）

（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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