杨传维基于SEER数据库的原发性中枢神经

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杨传维，任晓辉，蒋海辉，等．基于SEER数据库的原发性中枢神经系统淋巴瘤不同治疗方法的疗效分析[J]．中华外科杂志，，59（1）：52-58．

基于SEER数据库的原发性中枢神经系统淋巴瘤不同治疗方法的疗效分析

杨传维　任晓辉　蒋海辉　李铭孝　赵叙喆　朱庆辉　崔勇　林松

｛首都医科医院神经外科｝

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL）是一种罕见的局限于中枢神经系统的非霍奇金淋巴瘤。美国每年约有例新诊断PCNSL病例，年发病率约为0.5/［1］，且呈逐年上升趋势［2］。PCNSL具有独特的临床和生物学特征，侵袭性强，预后差，5年生存率为15%~30%［3］。目前针对PCNSL的治疗方法存在争议，缺乏大样本及严谨的数据分析。

PCNSL常见于老年人，中位发病年龄为60岁。随着PCNSL患者病程延长，合并症的发生率及其导致的病死率不断增加［4］，因此，既往多数研究仅采用Kaplan-Meier法和Cox风险回归模型分析影响患者总体生存（overallsurvival，OS）的影响因素并不准确［5］。竞争风险分析可以评估肿瘤特异性生存（cancer-specificsurvival，CSS），可对患者预后进行更准确的评估［6］。我们利用美国监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，andEndResults，SEER）数据库登记的原发性PCNSL患者的临床资料，分析PCNSL患者的预后因素及不同治疗方法的临床效果。

资料与方法

一、资料来源根据《国际肿瘤分类法》第3版（ICD-O-3）的组织学代码（-、-、-、-）和主要解剖部位（C71.0-C71.9），收集年1月至年12月美国SEER数据库中枢神经系统淋巴瘤患者数据。二、一般资料纳入标准：（1）诊断为PCNSL；（2）信息完整，治疗方法及手术方式明确。排除标准：（1）继发性中枢神经系统淋巴瘤；（2）未行组织病理学检查确诊；（3）经尸检确诊；（4）生存信息未知。本研究共纳入符合纳入和排除标准的例患者资料。其中男性例，女性例，男女比例为1.4∶1.0；发病年龄60岁者例（46.47%），60~74岁者例（35.70%），≥75岁者例（17.83%）；发病时间为—年的患者例（29.38%），—年例（70.62%）；白种人例（79.22%），黑种人例（9.41%），其他或未知例（11.37）；幕上肿瘤例（50.23%），幕下肿瘤例（6.21%），脑内多发肿瘤例（11.51%），未指明部位的脑部肿瘤例（32.04%）；弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）例（73.00%），非DLBCL例（4.86%），未指明类型的淋巴瘤例（22.13%）；HIV阴性例（83.15%），阳性例（16.85%）；合并其他恶性肿瘤例（96.67%）；治疗方式为单独活检的例（41.77%），单独部分切除（subtotalresection，STR）61例（1.27%），单独完全切除（grosstotalresection，GTR）54例（1.12%），活检+化疗例（49.54%），STR+化疗例（3.30%），GTR+化疗例（2.99%），不同手术方式患者的一般情况见表1。表1　接受不同手术方式治疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的一般情况（例）三、统计学方法使用R4.0.2统计学软件进行数据的整理和分析。采用单因素及多因素Cox回归分析影响患者OS的预后因素；采用Fine-Gray检验与竞争风险模型［7］研究影响患者CSS的预后因素；生存分析采用Kaplan-Meier法，并通过Log-rank进行比较。以P0.05为差异有统计学意义。

结果

一、影响PCNSL患者生存的预后因素例患者平均随访24.2个月（范围：0~个月），共例患者死亡，其中例为肿瘤特异性死亡，例为竞争性死亡。单因素、多因素Cox风险回归模型分析结果显示，与患者OS相关的独立预后因素有年龄、性别、婚姻状态、肿瘤部位、病理学亚型、手术方式、放疗、化疗、合并其他恶性肿瘤、合并HIV感染（P值均0.05）。Fine-Gray检验与竞争风险模型分析结果显示，与患者CSS相关的独立预后因素有年龄、种族、婚姻状态、肿瘤部位、病理学亚型、手术方式、化疗、合并其他恶性肿瘤、合并HIV感染，而性别与放疗均与CSS无明显相关性（P值均0.05）。与活检相比，STR和GTR均可改善患者预后（表2、3）。表2　例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者总体生存与肿瘤特异生存影响因素的单因素分析表3　例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者总体生存与肿瘤特异生存影响因素的多因素分析二、不同方法治疗PCNSL的效果分析以目前NCCN指南推荐的PCNSL常规治疗方法，即活检+化疗为对照，竞争风险模型分析结果显示，单独GTR对患者CSS无明显影响（HR=1.，95%CI：0.~1.，P=0.98），单独活检与单独STR是影响患者CSS的预后因素（HR=1.，95%CI：1.~1.，P0.01；HR=2.，95%CI：1.~3.，P0.01）；而STR+化疗、GTR+化疗是保护因素（HR=0.，95%CI：0.~0.，P0.01；HR=0.，95%CI：0.~0.，P0.01）。校正年龄、性别、病理学亚型后，与活检+化疗组相比手术切除+化疗仍是保护因素（HR=0.，95%CI：0.~0.，P0.01）。Kaplan-Meier生存分析结果显示，单独活检、单独STR、单独GTR、活检+化疗、STR+化疗、GTR+化疗组患者的中位生存时间分别为2个月（95%CI：1.~2.）、2个月（95%CI：1.~2.）、19个月（95%CI：0~39.）、28个月（95%CI：24.~31.）、67个月（95%CI：46.~87.）、84个月（95%CI：57.~.），总体中位生存时间为9个月（95%CI：7.~10.），使用不同治疗方法患者的中位生存时间的差异有统计学意义（P0.01）（图1）。图1　接受不同治疗方法的原发性中枢神经系统淋巴瘤

讨论

本研究结果表明，影响PCNSL患者CSS的预后因素有年龄、种族、婚姻状态、肿瘤部位、病理学亚型、手术方式、化疗、与其他恶性肿瘤共存、HIV状态等。随着年龄的增长，PCNSL患者生存相关的风险增加［8,9］。由于PCNSL患者多为老年患者，合并症发生率较高，常见的竞争风险事件有心脏病、脑血管疾病、肺炎、流感、HIV、意外事故和不良反应等。因此，在临床试验中应该注意患者的年龄分层，并重视患者合并症的治疗。既往研究结果显示，患者的婚姻状态与肿瘤预后相关［10］，本研究结果亦表明，离异与患者的OS和CSS均相关，可能由于离异患者获得的来自家庭和社会的支持较少，生活质量下降，导致生存时间相对缩短。我们研究发现，PCNSL的预后与肿瘤所在部位无明显相关，而多个部位侵犯的PCNSL患者预后较差，与既往报道的结果相似［11］。与DLBCL相比，非DLBCL长期生存的风险降低，表明DLBCL是PCNSL中恶性程度较高的病理学亚型。HIV阳性患者的长期生存风险是HIV阴性患者的3.倍，两者的分子生物学基础及预后均明显不同，需分别进行研究。此外，合并其他恶性肿瘤患者的长期生存率比仅具有PCNSL的患者高，可能原因是其他恶性肿瘤的治疗同样抑制了PCNSL进展，如对合并乳腺癌患者的免疫治疗或白血病患者的自体干细胞移植等可能影响PCNSL患者的生存，将来需要对这种复杂情况进行进一步研究。尽管多因素分析结果显示，放疗与OS显著相关，但进一步分析发现，放疗与CSS无明显相关性。同时，有研究结果表明放疗仅延长了患者的无进展生存（progressionfreesurvival，PFS）时间，而对OS时间无影响［12］。因此，后续治疗方案的效果分析中我们不再考虑放疗。化疗对PCNSL预后的影响比较确切，接受化疗患者的长期生存风险仅为未接受化疗患者的一半。而手术治疗一直存在争议，手术不能使PCNSL患者受益的结论主要来自20世纪前的小样本单中心研究［12,13］。本研究结果表明，与活检相比，PCNSL患者可从手术中受益，且随着手术切除范围的扩大，患者的获益愈加明显，接受完全切除的患者获益最大。年德国的一项大型随机对照试验研究纳入例PCNSL患者，其中活检组患者的PFS时间和OS时间低于STR和GTR组，且与年龄和患者状态（卡氏功能状态评分）无关［14］。以上结果提示，随着神经外科微创手术技术的发展，手术治疗PCNSL的效果可能需要重新评估。但目前国内尚无PCNSL的大样本数据库，不同中心的研究结论不一。一项纳入例PCNSL患者的单中心研究结果表明，手术可使患者获益，完全切除的获益更明显［11］。而另一项研究纳入89例中国PCNSL患者，结果显示，手术能延长PFS时间，但对OS时间无影响［15］。本研究结果显示，单独GTR的获益与活检+化疗相当，而单独活检、单独STR的获益明显减小，STR+化疗、GTR+化疗的获益增加并且在校正了年龄、性别、病理分型后，手术切除+化疗的获益仍明显增加。接受GTR+化疗的患者中位生存时间长于活检+化疗组及STR+化疗组，但对于这一结果的解释，我们必须谨慎，因为接受手术治疗的PCNSL患者存在比较明显的选择偏倚，并且目前缺乏相关的前瞻性研究。PCNSL手术治疗多是因为术前误诊（如误诊为胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤等）或颅内占位有明显脑疝征象。年轻、单发、手术容易切除的患者更倾向于选择手术治疗，这部分患者本身基础条件相对较好，也更有可能长期生存。而PCNSL患者大多病情比较复杂、肿瘤多发、手术不易切除、手术风险大、患者状态较差，这部分患者一般均进行活检。所以，部分满足条件的患者可能从手术切除中获益，但活检仍将是PCNSL最重要的确诊方法，化疗是PCNSL治疗的中流砥柱。随着对PCNSL研究的深入，靶向治疗、免疫治疗、嵌合抗原受体T细胞治疗等也表现出很好的应用前景［16］。本研究将竞争风险纳入PCNSL预后及手术疗效分析的大数据研究，我们亦提倡在将来的肿瘤研究中区分OS和CSS。然而，作为回顾性研究，本研究存在一些局限性：（1）部分潜在预后因素，如卡氏功能状态评分、血清乳酸脱氢酶水平、病灶大小及数量在SEER数据库中没有登记，无法研究其与预后的关系。（2）无法获取患者具体的化疗方案，而含与不含高剂量甲氨蝶呤的化疗方案的效果差别较大。（3）中国PCNSL患者的临床特征与美国患者不同［11］，中国PCNSL患者的治疗效果仍有待探讨。综上所述，本研究基于SEER数据库分析发现PCNSL患者的OS和CSS与患者年龄、种族、婚姻状态、肿瘤部位、病理学亚型、手术、化疗、合并其他恶性肿瘤共存、HIV状态明显相关。部分PCNSL患者能够从手术切除中获益，切除范围越大获益可能越明显。手术切除+化疗可能改善部分患者预后，化疗可能使GTR或STR患者的CSS延长，但这一结论需要前瞻性的临床试验进一步验证，在中国人群中的治疗效果也有待进一步研究。

参考文献

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[1]GrommesC,DeAngelisLM.PrimaryCNSLymphoma[J].JClinOncol,,35(21):2-.DOI:10./JCO..72..

[2]MahaleP,HerrMM,EngelsEA,etal.Autoimmuneconditionsandprimarycentralnervoussystemlymphomariskamongolderadults[J].BrJHaematol,,(4):-.DOI:10./bjh..

[3]KasendaB,FerreriAJ,MarturanoE,etal.First-linetreatmentandout

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