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羊水栓塞诊疗进展研究一
羊水栓塞（amnioticfluidembolism,AFE）是由于羊水进入母体血液循环从而引起肺动脉高压（PAH）、低氧血症、循环衰竭、弥漫性血管内凝血（DIC）以及多器官功能衰竭等一系列病理生理变化的过程。其发病率低而病死率高（年Benson报道发病率4.1/10万，病死率20.4%），可导致母儿残疾甚至死亡，在孕产妇死亡中占5%~15%。AFE救治中，尽早解除肺动脉高压是治疗成功的关键。实施有效的液体复苏及管理可为后续救治措施争取时间，纠正失血及凝血功能障碍，避免由于容量状态失常导致器官损伤。目前无明确证据支持常规使用糖激素治疗，但其应用也具有一定理论基础，大剂量使用糖皮质激素仍存在争议。羊水栓塞的产科处理有助于优化患者的结局，降低死亡率，如围死亡期剖宫产（PCS）、使用宫缩剂及产科子宫切除。
本期我们将结合年中国实用妇科与产科杂志《羊水栓塞的液体管理》《羊水栓塞的肺动脉高压问题》《羊水栓塞的糖皮质激素使用问题》《羊水栓塞的产科处理》《羊水栓塞DIC的处理及肝素使用问题》五篇文章，和大家一起分享羊水栓塞的救治措施。
1定义
羊水栓塞是指在分娩过程中羊水突然进入母体血液循环引起急性肺栓塞，过敏性休克，DIC，肾功能衰竭或猝死的严重的分娩期并发症
2发病机制
?尚不明确
?通常认为:母胎屏障破坏时羊水进入母体循环，一方面引起机械性的阻塞，另一方面母体对胎儿抗原和羊水成分发生免疫反应，胎儿的异体抗原激活母体的炎症介质发生炎症、免疫等级联反应，导致类全身炎症反应综合征（SIRS），引起孕产妇肺动脉高压、严重低氧血症、呼吸衰竭、循环衰竭、心脏骤停、DIC等；补体系统的活化也可能发挥着重要的作用
3分类、临床特点及临床表现
分类
心肺功能障碍型AFE、凝血功能障碍型AFE
临床特点
起病急骤、病情凶险、难以预测，具有高度异质性（临床表现千差万别）
临床表现
◆典型临床表现：低氧血症、低血压和凝血功能障碍
◆心肺功能障碍型AFE表现：以心肺功能障碍为首发或主要表现，呼吸困难、心跳骤停、低血压休克，患者很快死亡
◆凝血功能障碍型AFE：以凝血功能障碍为首发或主要表现，阴道、创面、伤口反复出血或（和）出血不凝，低血压、呼吸困难等表现不明显，未及时诊断处理最终低血压休克、心跳呼吸停止
◆首发症状：往往是缺氧
◆临床表现来源：PAH和DIC导致组织器官缺血缺氧及出血
4诊断
?诊断标准：未统一
?诊断原则：以临床表现为主要依据，分娩期及产后短时间内发病，出现急性心肺功能衰竭、DIC，无法用其他原因来解释，不需依赖实验室、病理及尸检
5治疗
?早期警惕、迅速诊断、积极救治以及启动快速反应团队及多学科救治团队共同完成救治
?多学科团队包括：产科、麻醉科、ICU、呼吸内科、心血管内科、输血科、检验科、新生儿科及医务科等
?AFE医院，多数只能就地抢救，在等待上级医生会诊的同时，积极的生命支持、多学科联合救治、容量止血复苏、血管活性药物使用、启动大量输血方案、适时子宫切除和DIC早期低剂量肝素抗凝，可改善母儿的预后，减少神经系统的远期后遗症
?据美国孕产妇管理数据报表，56%AFE患者发病后2h内死亡，预后与疾病的严重程度以及是否伴随心脏骤停相关
?对突发的心脏骤停复苏并不需要AFE的特定诊断，即可开始母体治疗，即基础的生命支持和高级生命支持是通用的
?孕产妇分娩前和顺产或剖宫产后发生肺血栓栓塞症且抗凝治疗无效时，溶栓治疗有成功案例
5.1解除肺动脉高压
?AFE肺动脉高压
产生原因
SIRS使肺动脉反射性痉挛和栓塞、肺血管阻力升高，DIC造成的肺血管栓塞
临床表现
严重低血压、心律失常、发绀、呼吸衰竭（呼吸困难、呼吸骤停）、低氧血症、肺水肿等，严重者可出现心室颤动、无脉性室性心动过速及心脏骤停
危害
严重缺氧在短时间内造成心、脑、肾等多器官功能衰竭，孕产妇因重要器官严重缺血而突然死亡
时间跨度
从前驱症状到发病是即刻~4h
早期阶段
30%~40%症状为非特异性，发病时常先出现寒战、惊恐、烦躁不安、咳嗽、气急、胸痛、胸闷、发绀、呕吐、针刺感、呼吸困难等症状
诊断依据
◆在分娩、剖宫产、引产过程中或产后30min内出现无法解释的呼吸困难、口唇发绀、氧饱和度急剧下降、休克、抽搐
◆心动过速、低血压休克、抽搐、意识丧失或昏迷
鉴别诊断
◆强调细致、全面的排他性诊断
◆排除可能导致心力衰竭、呼吸衰竭、循环衰竭的疾病，如急性心肌梗死、围产期心肌病、大面积肺栓塞、子痫发作、主动脉夹层、过敏性休克、感染性休克、脑血管意外、麻醉意外等
辅助检查
◆见下文“?AFE肺动脉高压辅助检查”
◆病情危急往往来不及做任何检测，根据临床症状判断同时采取紧急措施抢救
?AFE肺动脉高压辅助检查
心电图或超声心动图
◆患者表现：心动过速、右心扩大、心肌缺氧、心律失常甚至心脏停搏
经食管超声心动图
◆可同时指导心肺复苏和血管加压治疗
胸片
◆约90%患者会出现胸片的异常
◆患者表现：床边胸片检查可见双肺有弥漫性点片状浸润影，向肺门周围融合，伴右心扩大和轻度肺不张
氧合监测—脉搏氧饱和度仪
◆连续、无创伤性测定动脉血氧饱和度（SpO2），瞬时连续显示动脉血氧分压（PaO2）
◆器官严重缺氧的危急值：SpO2为75%，应尽快干预
动脉血气分析
◆分析气液体中的气体和酸碱性物质
◆与脉搏氧饱和度仪联合监测可有效监护低氧血症患者
血流动力学监测
◆中心静脉插管监测中心静脉压指导补液量，监测肺动脉楔压（PAWP）
◆若低PAWP同时伴有右心衰竭和低心排血量，保持输液下给予正性肌力药物维持正常的心排出量
血栓弹力图（TEG）
◆作为床边检测仪可快速了解孕产妇的全血凝血功能状况、反映纤溶状态、血小板（PLT）功能
?紧急救治
①立即给予一切必要手段提高氧合，保持SpO2＞0.90，保持气道通畅、低潮气量通气、正压高浓度给氧、气管插管、人工辅助呼吸，维持氧供避免呼吸心跳骤停
?出现呼吸心跳骤停立刻予以“及时、高质量”的心肺复苏
?不及时复苏孕产妇可在10min内死亡
②胸外按压频率、深度均与普通患者相同，不必顾忌胎儿而降低按压幅度，同时助手在孕妇左侧协助腹部左倾，缓解增大的子宫对下腔静脉压迫影响回心血量
③心脏电复律或除颤时注意去除母体腹壁的胎儿监护探头，避免电弧损伤
④心肺复苏4min不成功，实施围死亡期剖宫产
?常规治疗
①药物治疗
首选药物
▼多巴酚丁胺
?用量用法：mg加入0.9%NaCl中配成50mL使用注射泵2.5~5mL/h静脉滴注
?作用机制：通过正性肌力扩张外周血管、扩张冠脉，增加心排出量而升压，同时降低肺动脉压
?禁忌：梗阻性心肌病、肥厚性心肌病禁用
?联合用药：与去甲肾上腺素联用可降低单一药物剂量较大引起的副反应（难治性低血压下也可用去甲肾上腺素升压）
▼米力农
?用量用法：20mg加入0.9%NaCl中配成50mL使用注射泵5mL/h静脉滴注
?作用机制：选择性抑制心肌和血管平滑肌内PDE3，使cAMP降解为5-单磷腺苷受阻，提高心肌收缩力
靶向药物
?美国母胎医学会（SMFM）建议选择特异性舒张肺血管平滑肌的药物解除肺动脉压力药物
▼磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂
?作用机制：PDE5在肺脏组织高表达，增加平滑肌细胞内cGMP浓度，舒张血管平滑肌，扩张肺动脉，降低肺血管阻力，从而降低肺动脉压
?用量用法：西地那非（sildenafil，万艾可），20mg口服，1日3次；伐地那非（vardenafil，艾力达），5mg口服，1日2次
▼磷酸二酯酶-3（PDE3）抑制剂
见米力农
▼前列环素类
?花生四烯酸代谢产物，主要由血管内皮合成
?作用机制：扩张肺血管抑制肺血管重铸，降低肺动脉压力和肺血管阻力，增加心排出量
?多种剂型：依前列醇（epoprostenol）、贝前列醇（benapnost，国内已上市）、曲罗尼尔（treprostinil）、伊洛前列环素（iloprost，雾化剂型万他维国内已上市）
伊洛前列环素（万他维）
?特点：稳定
?药代动力学：血清半衰期20~25min，血流动力学效果持续30~90min
?用量用法：每次2.5~5μg，6~9次/d雾化吸入
?不良反应：轻微副反应有咳嗽、脸红和头痛
▼一氧化氮（NO）
?内皮源性舒张因子
?作用机制：通过增加血管平滑肌细胞内cGMP的浓度而扩张肺血管
其他药物
?建议根据各医疗机构条件选择
▼罂粟碱
?用量用法：30～90mg静脉滴注（＜mg/d）
?作用机制：扩张冠状动脉、肺动脉、脑血管并松弛平滑肌
?联合用药：与阿托品(1mg)联合用药，阻断迷走神经反射引起的肺血管、支气管痉挛，扩张肺动脉
▼阿托品
?用量用法：1mg缓慢推注或肌肉注射，15~30min重复1次
?作用机制：抑制平滑肌痉挛，解除肺血管痉挛
▼氨茶碱
?用量用法：mg缓慢推注
?作用机制：可解除肺血管及支气管平滑肌痉挛，有利于冠状动脉扩张
▼酚妥拉明（phentolamine）
?用量用法：10~20mg加入~mL生理盐水中静滴
?作用机制：作为α-肾上腺素能抑制剂可解除肺血管痉挛，降低肺动脉阻力并加强心肌收缩力
②手术治疗
ECMO、心肺转流术、主动脉内球囊反搏、体外循环及血液净化、直接或介入治疗右心内或肺动脉内栓子切除术
?严重肺动脉高压导致快速、难以纠正的休克时可选择
▼ECMO
?体外呼吸循环支持技术
?原理：将体内静脉血引出体外，经人工心肺旁路氧合后注入患者动脉或静脉系统
?作用：替代心肺功能，维持人体器官组织氧合血供
?近年来有实际病例证明采用ECMO抢救AFE病情危重患者有一定成效
5.2防治DIC
?DIC是病情恶化的临床表现，AFE病例中DIC发病率83%以上
?DIC常见表现：出血并发症——静脉穿刺点或手术部位出血、血尿、消化道出血、阴道流血、产后出血（最难控制）
?及早抽血检查血常规、凝血4项、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、D-二聚体（DDT），了解有无血红蛋白下降及PLT减少、纤维蛋白原（FIB）消耗、ATⅢ活性下降、DDT升高，以判断有无DIC发生
?30min左右检查1次血常规和凝血功能，动态观察凝血功能的变化（不典型AFE或凝血功能障碍型AFE有时很难与产后出血鉴别）
?改良的妊娠期国际血栓与止血学会DIC评分系统
参数
评分
0
1
2
血小板计数
×/L
×/L
50×/L
凝血酶原时间或国际标准化比率（INR）增加
25%
25%~50%
50%
FIB水平
2g/L
2g/L
/
?当评分≥3分时诊断DIC
?DIC的分期
?可通过定时抽血化验和床边TEG体现
高凝期
◆非常短暂，难以掌控
◆实验室检查表现：DDT尚处于妊娠期的正常范围
低凝期
◆当AFE临床表现明显或诊断出AFE时，DIC大多已处于消耗性低凝期
◆实验室检查表现：
?PT、APTT延长，FIB减少，ATⅢ活性下降
?血红蛋白（Hb）和PLT下降并不明显，DDT或纤维蛋白降解产物（FDP）显著上升（纤维蛋白开始溶解）
?消耗性低凝期后期各项凝血和生化指标进一步恶化
→PT、APTT、DDT甚至检测不出
→Hb、PLT下降明显，并与患者的外出血不成比例
?间接胆红素轻中度升高（红细胞破坏增多），无尿或少尿使肌酐和尿素氮上升
纤溶期
◆凝血因子消耗殆尽
◆临床表现：难以控制的大出血或创面伤口甚至黏膜广泛性渗血羊水栓塞
?DIC处理的基本原则
?阻断或减少促凝物质继续进入母体血液循环，降低或灭活微血管内皮细胞的活化，减轻SIRS，改善微循环，保护心、脑、肺、肾等重要组织器官的灌注和功能并减少出血
①应及时抑制过强过频的子宫收缩
②及时撤除静滴缩宫素或在阴道放置前列腺素类似物引产
③及时缝合修补会阴、阴道、阴道穹隆、宫颈裂伤
④子宫不全破裂或破裂、前置胎盘、胎盘早剥、胎盘植入等有开放性通道者，保守治疗无效、大出血不止及生命体征不稳定者，及时做全子宫切除
⑤使用皮质激素（地塞米松、氢化可的松）抗炎、抗过敏
⑥使用大剂量丙球蛋白（0.4~0.8g/kg）拮抗全身炎症反应综合征、脑保护
⑦启动大量输血方案（MTP），在血液制品未到前先输注备用FIB
⑧及时输注新鲜冰冻血浆（FFP）、冷沉淀及PLT（红细胞∶FFP∶冷沉淀∶PLT按1∶1∶1∶1或大于1∶1比例输注）
?抗凝治疗
抗凝剂
▼AFE救治抗凝剂：
?普通肝素：最重要抗凝治疗药物，可在DIC高凝期和低凝期早期阻断或减少血栓形成
?低分子肝素、ATⅢ、Ⅹa因子和Ⅱa抑制剂
?FFP：含有大量凝血因子、丰富ATⅢ，需输注比产科大出血比例要高的FFP
?皮质激素：抑制细胞活性因子和炎症反应及稳定细胞膜
?NO、前列腺素类似物、西地那非、C1酯酶抑制剂：扩张肺动脉
▼动物实验抗凝剂：
?血小板抑制剂、华法林
?Mieczyslaw等通过Medline系统综述了年到年，例AFE的患者中有20例使用了肝素或其他抗凝剂且均存活，没有提及未使用肝素患者的存活率
?ECLS普及且在ECLS治疗中均需使用肝素抗凝，故在非ECLS的治疗中较少提及
肝素使用时机
①最好时机是DIC的高凝期
②在有凝血因子补充的情况下，消耗性低凝期也可以使用，以保护输入的凝血因子不被破坏，改善凝血功能
肝素使用方法
①在DIC高凝期或低凝期早期未见大量出血时：
?首剂12.5mg/25mg加入mL生理盐水中10~15min滴完，随后25mg/50mg加入mL生理盐水中静脉维持4~8滴/min（未输注血液制品、凝血因子之前）；当输入FFP、FIB、PLT及冷沉淀等凝血因子时，增加滴速到8~16滴/min［1.5~3U/（kg·min）］，切除子宫者切除后停止使用
?30min左右监测1次血常规和凝血功能，将APTT、INR控制在正常值的1.5~2.5倍，血小板50×/L以上
?医院统计7年到年9年间院内15例AFE数据表明：使用肝素可改善母儿预后
②AFE时肝素使用剂量不宜过大
?早期文献推荐首次剂量U/kg，随后以3~5U/（kg·min）静脉维持，以APTT、INR和试管法凝血时间来监测，控制以上指标在正常值的1.5~2.5倍，肝素过量可用1mg鱼精蛋白拮抗U的普通肝素
③用TEG来指导输注血液成分、监测肝素对凝血功能的影响更为方便准确
?多篇文章报道TEG用于AFE的抢救治疗，医院配备的TEG仪器已用于多例AFE和严重产后出血孕产妇患者凝血功能的监测
肝素使用条件
①诊断必须明确
②血源必须充足可靠
③实时动态监测凝血功能
④备有鱼精蛋白用于拮抗肝素使用过量
21世纪后许多学者不再推荐抗凝治疗原因
①AFE的高凝阶段不好掌握
②AFE与普通产后出血混淆不清，非AFE患者使用抗凝剂后加重出血
③许多国家和地区血源匮乏
?年SMFM没有提及AFE救治时的抗凝治疗问题
?年中华医学会妇产科学分会认为DIC高凝阶段难以把握，不常规推荐肝素治疗，除非有早期高凝状态的依据
?体外生命支持系统（ECLS）/体外膜氧合（ECMO）治疗
?使用ECLS/ECMO，血液净化等设备，抢救心肺功能衰竭患者
?近现代医院和发展医院的急救中心或ICU已普及ECLS的机器设备，并取得了较高的成功率
?9年到年ECLS/ECMO应用于孕产妇的31篇文献共计67例患者，孕产妇和胎儿的存活率分别为80%和70%，罕见有大量出血者。其中有3例AFE患者，母儿存活率%
?Nirmai等年报道，2例孕妇、2例产妇使用ECLS/ECMO治疗，均获成功，2例产妇只有轻微的阴道出血
?国内有ECMO用于H5N6禽流感孕产妇呼吸衰竭抢救成功的报道，无用ECMO救治AFE的报道
?目前国内外无关于孕产妇使用ECLS/ECMO适应证、流程的一致意见，但在ECLS/ECMO的治疗中都使用了大量的肝素避免形成血栓，在非ECLS的治疗中较少使用肝素抗凝
未完待续！
FirstYear
撰稿人：马驰宇（级第一临床医学院临床医学）
黄启涛（医院妇产科）
排版：马驰宇（级第一临床医学院临床医学）
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南方医大母胎本科联盟