做了线粒体稳态和线粒体质量控制系统导致的

在PubMed上冲浪的时候，良禾突然看到了这么一篇文章，这是空军医科大学发表在37.8分的Circulation上的文章。他们做了线粒体稳态和线粒体质量控制系统导致的心肌病，这篇文章还蛮有意思的：

首先他们是怎么找到的这个待研究的基因呢？主要是分析HCM（肥厚系心肌病）患者的家系，找到的单等位基因FARS2（线粒体苯丙氨酰?tRNA合成酶）的突变体。通过对这个单基因的突变，以及突变位点造成的蛋白变化，确定突变位点与其酶活以及定位的关系：

那FARS2的突变会造成什么样的影响呢？一方面是突变后对蛋白表达产生影响，另一方面由于突变可能会导致线粒体定位序列受损，而产生线粒体定位变化（本身就是线粒体苯丙氨酰?tRNA合成酶，没法定位到线粒体，肯定会对线粒体有影响）：

那么FARS2功能是怎么样的呢？他们就进行了Cre-LoxP的小鼠心肌诱导敲除FARS2

通过诱导敲除FARS2，他们分析了FARS2缺失后对心脏的影响，结果发现FARS2的敲除，会导致小鼠心肌细胞肥大、纤维化和心力衰竭，最终导致猝死：

在诱导敲除FARS2后，小鼠的心脏形态发生变化，心肌功能受损。同时通过OCR和ECAR的分析，结果发现敲减FARS2后，线粒体的功能受到了影响：

那么FARS2怎么影响线粒体功能，又影响了具体哪些呢？他们继续做了FARS2诱导敲后的二代测序，进行了聚类分析。结果发现诱导敲除FARS2后，线粒体稳态相关的基因，和线粒体RNA相关的蛋白质合成等基因，都出现了表达异常：

在FARS2缺失的细胞中，MQC（线粒体质量控制）系统就产生了异常，MQC主要包含了就是线粒体的自噬、线粒体分裂和线粒体融合。线粒体自噬大家应该熟悉了，主要参与的就是PINK1和PARKIN，以及LC3和p62，可以明显看到诱导敲除了FARS2后，这些线粒体自噬相关蛋白都明显增加，也就是说线粒体自噬流持续增加。FARS2缺陷引起的自噬持续增加，给MQC系统带来了过度的压力，导致线粒体质量不平衡：

此外，线粒体的分裂融合也受到了影响，线粒体融合主要依靠的是Mfn1/Mfn2，线粒体功能下降后，会通过融合来恢复功能。线粒体分裂是通过Drp1，主要是有利于通过线粒体自噬来去除内部质子浓度增多的异常线粒体：

FARS2导致了线粒体自噬流增加，线粒体分裂增加，而线粒体融合减少，从而导致了线粒体稳态的异常。于是他们在这里使用了3-MA，通过这两种抑制剂处理，可以有效低减轻新生大鼠心室肌细胞中，由于FARS2缺陷引起的线粒体稳态失调：

而过表达Mfn1或敲减Drp1，也能减轻FARS2诱导性敲除后，引发的心肌功能障碍，延长了小鼠的寿命：

最后就形成了这样的示意图：

当FARS2缺失的情况下，线粒体融合被抑制，线粒体分裂得到了促进，线粒体自噬流增加，最终导致的是线粒体的稳态受到了影响，产生了ROS的累积。最终导致了HCM的产生，引发猝死。

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