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肌肉注射脐带间充质细胞治疗小儿扩张型心肌
患儿A，女，10岁，心功能III级（按纽约心脏协会分级）因口唇发绀收入院。心脏听诊可及2/6级收缩期心脏杂音，胸片示：肺纹理增重，心脏增大，心胸比0.63，心电图示左心室高压，多导联ST-T异常。心脏超声示左心室扩大（左室收缩期内径6.5cm）左房扩大（4.2cm），左室射血分数28%。患儿B，男，11月，因憋气、咳嗽入院.查体可及2/6级收缩期心脏杂音，肝肿大（肋下2.5cm），胸片、心电图、心脏超声表现同前一个患儿，但该患儿胸片示心胸比0.71，心脏左室收缩期内径3.4cm，射血分数为18%，同时伴有肝功能损害（谷丙转氨酶：u/l,谷草转氨酶：u/L）。根据世界卫生组织/国际心脏病学会标准联合会诊断标准，扩张型心肌病诊断明确。患儿入院后最初给予地高辛、利尿剂、卡托普利、抗凝剂及大剂量丙种球蛋白（2G/KG）治疗.经过以上常规治疗后，患儿临床症状好转。患儿A出院后3年，左心室内径无明显减小，左室射血分数50%，心功能仍为II–III级。另一位患儿左室内径较前改变不明显，射血分数30%.
经家属同意，采用脐带间充质细胞肌肉注射疗法。此项临床试验已经在美国国立卫生院注册（注册网址：clinicaltrials.gov；注册号：No.NT）。注射后，患儿留观24小时，未出现注射局部出血、发热等相关并发症。第一次注射后1个月再进行第二次注射，注射方法和剂量与第一次相同。进行干细胞治疗后，患儿定期回院复查，患儿临床症状明显改善，心功能提高。患儿A干细胞治疗后3个月，心功能提高到2级，9个月时心功能1级，生活质量明显提高。随访至1年时，患儿临床症状消失，复查心脏超声示左心室内径明显减小，射血分数明显提高（图1）；胸片示心脏缩小，心胸比正常（图2）。患儿B在治疗后三个月第一次随访，临床症状改善，肝功能正常，左心室射血分数升高至35%；治疗后12个月左心室射血分数升高至59%；治疗后16个月左心室射血分数升高至59%，左心室血栓减小到1.0cm；治疗后22个月左心室射血分数升高至62%，左心室血栓减小到0.3cm。
诊断
扩张性心肌病以左心室扩张和收缩功能障碍为主要表现，在国内儿童中发病率约为84/.临床表现包括进行性心力衰竭，心律失常，血栓生成，猝死；胸片检查示心胸比大于0.5，心脏超声示左心室扩张（左室收缩末期内径2.7cm/m2）以及心脏收缩功能障碍（射血分数50%）1.按上述标准，在排除继发性心肌病与克山病后，两位患儿扩张性心肌病诊断明确。
治疗
扩张型心肌病以对症治疗为主，包括抗心衰药物、扩血管药物、β-受体阻滞剂等2。本案例中两位患儿在单纯药物治疗后，临床症状有所改善，但心功能始终处于II-III级，左室内径缩小不明显，左室射血分数低（第1位患儿50%,第2位30%。根据患儿的病史及目前情况，家属同意进行干细胞治疗。
人类脐带间充质干细胞具有多向分化潜能，可分化为骨细胞、心肌细胞、软骨细胞、脂肪细胞等3。与自体骨髓间充质干细胞不同，脐带间充质干细胞来源广泛、获取无创伤性，而且可以在体外培养扩增，并且保持低免疫原性和具有免疫下调功能，因此脐带间充质干细胞可用于异体细胞移植治疗4。培养后的脐带间充质干细胞无污染，无死亡5。干细胞移植的最理想途径是操作简单、创伤性小、机体副反应小且能最大程度发挥干细胞的作用。结合理论基础和临床实践，根据患者自身情况，我们决定采取四肢肌肉注射间充质干细胞的方法。注射前需行心电图、心脏超声、血常规、血生化、心肌酶及肝炎病毒等检查。注射后随访，患儿心脏射血分数、左室内径较前改善，患儿病情稳定，未再发生心力衰竭。临床前研究发现脐带间充质干细胞治疗扩张性心肌病的机理包括：1.抑制心肌炎性反应2.抑制心肌细胞凋亡3.刺激血管再生4.归巢至病变处，直接修复心肌细胞65.HLA-DR阴性，抑制淋巴细胞产生的异体反应7。而肌肉注射干细胞疗法可能主要通过旁分泌多种细胞因子来改善心功能。注射干细胞后，随着患儿临床症状改善，口服药物逐渐减量。患儿随访1年后，心功能、日常活动已达到正常水平。
结论
既往经冠状动脉或心内膜注射干细胞疗法具有创伤性、注射处可产生疤痕，心律失常，钙化或小的梗死灶；而静脉途径注射，多数细胞滞留于肺脏内8,9；实验表明注射于动物心脏内的细胞仅少量存在于注射处或者变成新的、跳动的心肌细胞，因此干细胞促进血管再生或者旁分泌生长因子、细胞因子途径在临床治疗中显得更为重要10。根据上述理论，肌肉注射脐带间充质干细胞可作为非创伤性干细胞治疗途径11。本案例证实肌肉注射脐带间充质干细胞治疗儿童扩张性心肌病安全有效，可明显改善患儿心功能、缩小左心室内径，提高生活质量。
表1.患儿A的心脏内径及射血分数变化
时间
LA
(cm)
LVIDs
(cm)
LVIDd
(cm)
IVSd
(cm)
LVPWd
(cm)
LVEF
(%)
CI
(L/min/s)
EDV
(mL)
E/A
比值
治疗前
2.7
5.1
6.1
0.8
0.8
30
5.2
1
治疗后
3月
2.8
4.2
5.2
0.7
0.8
50
3.8
1
9月
2.7
3.3
4.7
1.1
1.0
57
4.0
1
12月
2.5
3.0
4.4
1.1
1.0
61
4.7
90
1
22月
2.3
2.8
4.2
1.0
1.0
62
4.8
95
1
表2.患儿B心脏内径及射血分数变化
时间
LA
(cm)
LVIDs
(cm)
LVIDd
(cm)
IVSd
(cm)
LVPWD
(cm)
LVEF
(%)
Ventricularthrombosis
E/A
治疗前
2.4
3.3
4.1
0.4
0.3
30
2.8cm
2
治疗后
1月
2.4
3.3
4.1
0.4
0.3
35
1
3月
2.4
3.3
4.2
0.4
0.3
36
1
12月
2.1
2.6
3.8
0.5
0.5
59
1
16月
2.1
2.8
4.0
0.5
0.5
59
1.0cm
1
22月
1.9
2.7
4.1
0.5
0.5
62
0.3cm
1
LA:左心房;LVIDs:左心室收缩末期内径;LVIDd:左心室舒张末期内径;IVSd:舒张末期室间隔厚度;LVPWd:舒张末期左室后壁厚度;LVEF:左心室射血分数;CI:心脏指数;EDV:舒张末期容积;E/AE峰与A峰比值。
图11例病程4年的12岁女性扩张型心肌病患儿肌肉注射脐带MSCs前后心脏超声的图片；[图1(A).治疗前左心室球样扩张，LVDd为6.1cm，左心室收缩和舒张功能不全；图1(B).肌肉注射脐带MSCs后3个月，LVDd缩小到为5.2cm；图1(C).肌肉注射脐带MSCs后9个月，LVDd缩小到为4.7cm；图1(D).肌肉注射脐带MSCs后12个月，LVDd缩小到为4.4cm心脏大小基本正常，收缩和舒张功能基本正常。
图21例病程4年的12岁扩张型心肌病女性患儿肌肉注射脐带MSCs前后胸片的变化；[图2(A).治疗之前心脏明显增大，心胸比0.63；图2(B)治疗后12个月，心脏大小明显缩小，心胸比为0.55]
图31例病程为6个月的1岁扩张型心肌病男性患儿肌肉注射脐带MSCs前后心脏超声的图片。[图3（A）治疗前左心室射血分数仅30%，左心室内血栓2.8cm；图3（B）治疗后1个月左心室射血分数升高至35%；图3（C）治疗后3个月左心室射血分数升高至36%；图3（D）治疗后12个月左心室射血分数升高至59%；图3（E）治疗后16个月左心室射血分数升高至59%，左心室血栓减小到1.0cm；图3（F）治疗后22个月左心室射血分数升高至62%，左心室血栓减小到0.3cm
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