郭津生酒精性肝病常见肝外并发症

酒精性肝病专题年33卷期

酒精性肝病常见肝外并发症

郭津生（医院消化科，上海）

郭津生，博士，医院消化科主任医师，研究生导师。上海市中西医结合器官纤维化学组副主任委员，美国肝病学会和亚太肝病学会会员。曾赴香港大学医学院药理系及美国西奈山肝病研究中心进行合作研究。至今在《Hepatology》《JBiolChem》《SeminLivDis》《CurrPharmDes》《中华肝脏病杂志》等国内外核心期刊发表论著80余篇，并参加《实用内科学》《循证医学与临床实践》《肝脏病学》等近20余部肝病相关专著的撰写。曾获亚太肝病年会青年研究者奖、医院十大优秀青年、复旦大学世纪之星等荣誉；作为肝纤维化研究课题的主要完成人获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、上海市医学奖、上海市科技进步奖等5项。主持国家自然科学基金重大研究计划培育项目及面上项目、上海市浦江人才计划等研究资助课题。主要从事肝纤维化/硬化基础与临床研究。从医20余年，医疗擅长各种病因引起的肝脏疾病，以及肝硬化及其并发症的诊治、预防与宣教。

肝疾病，酒精性；饮酒；肝外/并发症

酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤可引起肝细胞脂肪变性、酒精性肝炎和肝纤维化、肝硬化和最终导致失代偿期肝硬化，出现各种危及生命的肝硬化并发症。短期大量酗酒时也可诱发广泛肝细胞损害和急性肝功能衰竭。

酒精性肝病常伴一系列肝外表现。年世界卫生组织报道了60多种酒精相关的疾病，包括消化道、中枢和周围神经系统、心血管系统、骨和骨骼肌、内分泌和免疫系统损伤、以及营养状态的破坏，见表[]。此外，酒精消耗增加癌症风险。肝外表现如酒精性心肌病与酒精性肝硬化的发生正相关。因酒精引起的肝损伤越严重，该患者的全身并发症也更严重。

酒精的致病机理

乙醇（EtOH）分子具有特殊的生物相互作用反应性，其亲水亲脂性特性赋予其在全身扩散的潜力，并达到亚细胞的隔室。饮酒后EtOH主要由肠道吸收和在肝内代谢，其代谢物（乙醛-乙酸、脂肪酸乙醇酯、乙醇-蛋白加合物）非常活跃，可引起谷胱甘肽耗竭，线粒体损伤、氧化应激反应和炎症损伤。这些活性物质还可结合细胞内蛋白质形成复合物作为新抗原诱发机体自身免疫损伤；结合DNA引起表观遗传改变和基因功能异常。酒精及代谢物干扰细胞信号、细胞结构（膜、通道受体）及与蛋白相互作用、脂肪酸代谢和蛋白质合成，影响激素、酶和生长因子作用。诱导细胞凋亡，减少细胞再生，并破坏细胞外基质转化，促进组织纤维化[2]。EtOH是一种有效的酶诱导物，肝微粒体中细胞色素PCYP2E是代谢限速酶，可由酒精诱导而加速乙醇降解，加剧细胞氧化应激和脂质过氧化反应。

2酒精相关损伤的特点

酒精性相关损伤有个体和器官异质性。个体对酒精引起的器官损害具有不同程度的先天保护作用。许多参与酒精代谢以及受酒精及其代谢物影响的体内途径的蛋白，其基因多态性可影响特定器官发生酒精相关损伤的风险程度。此外在相同的酒精消耗量下，女性比男性更容易产生损伤。另一方面，不同器官有特定的酒精介导的损伤易感因素，如特殊的细胞类型（如上皮、胚胎来源和代谢活跃、敏感的细胞）、代谢因素或非特异性因素（遗传倾向、性别）。

许多ALD患者有现在或过去的共病。EtOH可能影响或促进其他致病因素，增加最终的组织破坏作用，如合并引起肝损伤的乙型和丙型肝炎病毒感染，大量饮酒加重病毒性肝炎，加速肝硬化进展和促进肝癌发生[3-4]。酗酒使烟瘾者更容易发生慢性阻塞性肺疾病、呼吸道癌症。

表长期过量饮酒引起的全身影响

消化道食管炎急性和慢性胃炎急性和慢性胰腺炎胃肠道出血中枢和周围神经系统增加脑出血风险感觉运动多发性神经病（sensitivemotorpolyneuropathy）自主神经病韦尼克氏（Wernicke′s）脑病及相关疾病酒精相关痴呆酒精撤退及谵妄行为的影响心血管系统高血压缺血性周围性血管疾病增加酒精性心肌病亚临床心脏舒张功能障碍临床（心力衰竭，心律失常）猝死骨和骨骼肌骨质疏松症骨骼肌病亚临床临床（肌肉无力、肌痛）营养状况热量营养不良蛋白质营养不良，维生素、离子和矿物质缺乏糙皮病内分泌-代谢障碍性腺轴破坏高三酰甘油血症，增加高密度脂蛋白降低胰岛素敏感性酸血症增加组织氧化压力胎儿酒精综合征血液免疫系统障碍淋巴细胞功能障碍免疫复合物的诱导吞噬活性改变骨髓发育异常、巨幼红细胞贫血血小板聚集和纤溶活性破坏（纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂）增加感染的风险（革兰阴性、分枝杆菌）增加癌症的风险口腔、喉、食管、胃、结-直肠、肝脏、肾脏、乳房

EtOH的酶（如CYP2E代谢酶）诱导作用可影响共存疾病所使用的药物代谢，长期摄入过量的酒精可能影响肾上腺素能、镇痛、麻醉、抗生素、抗癫痫药物的疗效。

3ALD患者的肝外损伤及评估

由于酒精的致病特点，临床需识别和评估酒精过量对组织的危害，包括饮酒史、时间和饮酒量（急性、最近和累积量），大量饮酒史患者应考虑是否存在系统性器官损伤。

一般来说，不断饮酒导致的组织损伤可以发现在任何特定的组织。组织损伤分期包括：（）检测不到的影响；（2）暂时的效果；（3）亚临床功能障碍：最初没有而后来出现临床损害；（4）晚期临床效果伴可逆性结构破坏；（5）晚期临床效果伴不可逆性结构破坏。这个过程可能部分可逆，但在晚期或终末期疾病不可逆转。在处理ALD患者时临床医生应评估每个可能累及器官的损害分期。治疗目标是针对肝损伤及所有肝外并存病，并且所有的治疗方案从戒酒开始。

酒精引起的肝外损伤主要包括以下几个方面：

3.神经系统损伤与酒精对神经组织的直接影响、硫胺素缺乏症和营养不良有关。包括（）脑损伤：患者出现认知障碍，可经计算机断层扫描、核磁共振、认知测试证实。（2）周围神经病变：有远端无力或感觉障碍和骨-肌腱反射减弱，可通过肌电图确认。（3）骨骼肌病：近端无力、疼痛、肌肉萎缩、肌酶增加（肌酸激酶升高），可通过肌电图和肌肉活检证实。这些表现除了理疗外还可能对长期补充硫胺素、维生素B2、维生素B6和叶酸治疗有反应。（4）戒酒相关的谵妄：需用苯二氮卓或氯美噻唑类药物预防和治疗。（5）酒精戒断综合征：顾名思义在停止饮酒后不久发生，可从轻微的自主多动改变到严重的危及生命的病况，如系统性高血压、心动过速、震颤、反射亢进、易怒、焦虑、头痛、恶心和呕吐。这些症状可能进展到震颤性谵妄、癫痫、昏迷、心搏骤停和死亡。欧洲肝脏研究协会的指南中指出：“在急性戒断综合征和酒精性肝病患者可选择苯二氮卓类药物；从酒精戒断发作性惊厥和癫痫（“rumfit”）恢复的患者不需要维持使用抗癫痫药物[5]。

3.2心血管损伤（）心律失常：酒精中毒可能引起一系列多样化的急性或慢性心律失常，包括心房纤维性颤动、室性心动过速和期外收缩。（2）酒精性心肌病：心功能不全的产生是剂量依赖的，表现为劳力性呼吸困难、端坐呼吸、周围水肿。胸部X线片和心脏超声是主要的诊断程序。治疗应类似特发性心肌病采用利尿剂和肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）抑制剂。（3）与酒精有关的动脉高血压，也与饮酒量相关，并随戒酒及使用血管扩张药物（RAA抑制剂、β或α-肾上腺素能阻滞剂）改善。心脏移植只在已长期戒酒者考虑。抗血栓形成的治疗应在考虑风险和益处后进行。

3.3能量和蛋白质营养不良能量和蛋白质营养不良在慢性酒精滥用者常见，影响免疫力和增加系统性器官损伤[6]。营养不良有多方面原因，包括不良的饮食习惯、吸收不良、蛋白和糖代谢紊乱等。营养不良可通过人体测量方法检测（体质指数小于8kg/cm2，三头肌皮褶厚度下降）。血清蛋白质和血液学参数（总蛋白、清蛋白、前清蛋白、视黄醇结合蛋白、转铁蛋白、总淋巴细胞计数和血红蛋白）显著减少时应怀疑有蛋白质营养不良。营养不良可通过饮食或肠外补充纠正，包括维生素（叶酸、E、B，B3，B6）缺乏，矿物质缺乏（Mg，P）和过多（Fe、Cu）。慢性胰腺炎可引起吸收不良，出现脂肪泻和体质量下降患者怀疑胰腺功能不全可能，可由饮食和补充胰酶纠正。归因于酒精性胰腺炎的慢性腹痛综合征常难以治疗，包括使用胰酶替代。

3.4组织氧化损伤可由抗氧化剂如维生素E、硒、胡萝卜素治疗纠正。骨骼肌病和骨量减少应考虑补充蛋白质、钙、维生素D以及积极理疗治疗。未来的治疗可能包括抗凋亡因子、特定的抗氧化剂、生长因子（胰岛素样生长因子-），以减少EtOH介导的器官损伤和促进组织再生。

3.5感染ALD患者更容易患肺炎（尤其是吸烟者）、软组织感染及发生临床败血症，对革兰阴性杆菌、厌氧菌、分枝杆菌、真菌和李斯特菌易感。

3.6酒精中毒患者在重症监护病房需要特殊管理，主要是对感染性休克的防治、药物管理、麻醉及围术期管理。最严重类型的戒断综合征患者可能需要重症监护，包括支气管插管和辅助通气。

3.7癌症的发生应该在任何ALD患者排查，包括发生在耳、鼻、喉；咽；食管；肝脏；结肠；乳房部位。这些癌症也与吸烟和ALD高度相关，戒烟在任何吸烟的ALD患者的治疗方案中也是关键的。

4总结

ALD不应视为局限于肝脏的疾病，而是累及全身的疾病。处理ALD的肝外表现应该首先评估酒精消耗的量，确定潜在的系统性损害，然后治疗与肝损伤同时存在的所有活动性疾病，包括中枢和周围神经系统、心脏和血管系统、骨和骨骼肌、营养状态、内分泌和免疫功能紊乱。需要结合多学科方法评估每个患者全身器官损伤的风险。

参考文献：

[]Fernández-SolàJ.Managementofextrahepaticmanifestationsinalcoholicliverdisease[J].ClinicalLiverDisease，，2（2）：89-9.

[2]O′SheaRS，DasarathyS，McCulloughAJ，etal.Alcoholicliverdisease[J].Hepatology，，5（）：-.

[3]AltamiranoJ，MichelenaJ.Alcoholconsumptionasacofactorforotherliverdiseases[J].ClinicalLiverDisease，，2（2）：72-75.

[4]JoshiK，KohliA，ManchR，etal.Alcoholicliverdisease：highriskorlowriskfordevelopinghepatocellularcarcinoma?[J].ClinLiverDis，，20（3）：-.

[5]EuropeanAssociationfortheStudyofLiver.EASLclinicalpracticalguidelines：managementofalcoholicliverdisease[J].JHepatol，，57（2）：-.

[6]McClainCJ，BarveSS，BarveA，etal.Alcoholicliverdiseaseandmalnutrition[J].AlcoholClinExpRes，20，35（5）：85-.

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