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培恩青年医生第183天癌痛的化学治疗

第天

培恩青年疼痛医生学习之

《临床诊疗指南》

疼痛学分册

上一本书《疼痛诊疗学》已经讲完了，我们开始一本新的书——《临床诊疗指南》疼痛学分册。关于这本书我们筛选略过了与《疼痛诊疗学》重复的部分，从第二章开始我们的学习。

培

恩

学

第九章癌痛

第八节癌痛的化学治疗

概述

癌症疼痛的化学治疗，即应用抗癌药物治疗肿瘤，广义的化疗尚包括内分泌治疗、生物治疗及中药治疗，是一种抗癌止痛疗法。对于癌痛患者，经过有效的化学治疗，在肿瘤得到控制的同时，疼痛也得到缓解。

化疗始自１９６４年氮芥的临床应用。但作为一系统学科，直到１９６８年才由Karnofsky提出肿瘤内科学（medicaloncology）这一学科概念。化疗的发展与抗癌药物的开发研制密切相关。目前临床上所使用的抗癌药物，大多是干扰或阻断细胞的增殖过程，一般称为细胞毒药物。

根据其作用原理，化疗药物大致可分为以下几类：

（一）抑制ＤＮＡ合成

通过阻碍脱氧嘌呤核苷或脱氧嘧啶核苷的合成、互换、还原而干扰ＤＮＡ的合成。大部分的抗代谢类药如５－ＦＵ、ＭＴＸ、Ａｒａ－Ｃ等属于此类。

（二）直接破坏ＤＮＡ结构或与ＤＮＡ结合

大多数烷化剂和抗癌抗生素属于此类。如ＨＮ２、ＣＴＸ等烷化剂，通过烷化剂作用与ＤＮＡ交叉联结，从而破坏ＤＮＡ结构和功能；ＡＤＭ、ＭＭＣ、ＢＬＭ等抗癌抗生素和ＤＤＰ等亦有类似烷化剂的作用，可使ＤＮＡ链断裂，直接破坏ＤＮＡ。

（三）抑制蛋白的合成

如门冬酰胺酶。

（四）抑制有丝分裂

如ＶＣＲ、ＮＶＢ、ＶＰ－１６等植物类抗癌药与细胞的微管蛋白结合，促进微管解聚，抑制细胞分裂。紫杉类抗癌药物如紫杉醇、泰索帝（紫杉特尔）均属于新型的有丝分裂抑制剂，其作用机制为促进微管聚合，抑制解聚。

治疗方案及原则

１．化疗在临床上通常用于以下４个方面：

（１）晚期或播散性肿瘤的姑息性化疗（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）

（２）辅助化疗（　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）和新辅助化疗（ｎｅｏａｄｊ　ｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）：辅助化疗作为综合治疗的重要组成部分，是指有效的局部治疗（手术或放疗）后，针对可能存在的微小转移灶，防止复发转移而进行的化疗。如有高危因素的乳腺癌患者，术后辅助化疗能明显改善生存率。新辅助化疗又称诱导化疗（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）或初始化疗（ｐｒｉｍａｒｙ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）指在局部治疗前首先使用的化疗，其目的在于使肿瘤缩小，减少局部治疗的范围，并清除可能存在的微小转移灶（亚临床灶）。

（３）敏感肿瘤的根治性化疗：如恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒毛膜上皮癌、急性白血病等恶性肿瘤，通过全身化疗可以治愈或完全控制。对于这些肿瘤引发的癌痛，化疗也常能获得满意效果。

（４）体腔置管局部化疗或肿瘤主要侵犯部位的定向灌注治疗。无论哪一种方式的化疗，都应严格掌握化疗指征，对于有下列情况之一者禁忌或慎用化疗。

１）骨髓造血功能差，白细胞总数低于4.0×10^９／Ｌ，或血小板计数低于80×10^９／Ｌ者。

２）肝功能异常或肾功能异常者。

３）有心功能异常者，不用或慎用蒽环类抗癌药。

４）一般状况衰竭者。

５）有严重感染的患者。

６）有精神障碍不合作者。

７）有消化道穿孔倾向者。

８）妊娠妇女，可先做人工流产或引产，哺乳期妇女也不宜使用。

９）过敏体质患者慎用，对所用抗癌药过敏者忌用。

（５）此外，还应特别注意：

１）肿瘤化疗须在有经验的专科医师指导下进行，以免引起不良后果。治疗中还应根据病情变化和药物毒副反应随时调整用药及进行必要的处理。

２）鉴于化疗药物广泛的细胞毒性，禁忌在诊断有疑问的情况下给予试验性的治疗。

３）严重贫血者应先纠正贫血；全骨盆放疗后患者应注意观察血象，并根据情况掌握用药。

４）对敏感肿瘤导致的骨髓受累、血象降低，在积极扶正、支持和密切观察下，仍可考虑酌情化疗。

５）不提倡每年数个月、连用几年的化疗方法。对已治愈或有效控制后疗效未再提高的患者可巩固２周期化疗后停药。

２．化疗疗效评价目前均采用世界卫生组织（ＷＨＯ）制定的标准。

（１）完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＣＲ）：所有可测病灶达到完全消失，并在至少４周后复测证实一直保持所有病灶完全消失；

（２）部分缓解（ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＰＲ）：双侧可测病灶，各病灶的最大直径及其最大垂直横径之乘积总和减少５０％以上，维持此病灶缩小标准，并至少４周后复测证实。单侧可测病灶，各病灶最大径之和减少５０％０以上，并在至少４周后复测证实。在多病灶时，ＰＲ的标准以上述“总和”的消退为标准，并不要求所有病灶均缩小５０％。然而任何病灶不得增大，也不得出现新病灶，否则不能评为ＰＲ。一系列测量所依据的影像学记录或照片，必须保留以备复核。

（３）无变化（ｎｏ　ｃｈａｎｇｅ，ＮＣ）或稳定（ｓｔａｂｌｅ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＳＤ）：双径可测病灶，各病灶最大两垂直径之乘积总和减少＜５０％，或增多＜２５％，并在至少４周后复测证实，然而必须无新病灶出现，并至少经２周期（６周）治疗，才能评定为ＮＣ。

（４）进展（　ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｉｎ，ＰＤ）：至少有１个病灶，双径乘积或在单径可测病灶时，单径或双径之和增大２５％以上，或出现新病灶。新出现胸腹水，且癌细胞阳性，也评定为ＰＤ。新出现病理性骨折或骨质压缩，不一定评为ＰＤ。必须经６周以上的治疗才能评为ＰＤ，如在６周内出现病情进展，则称为早期进展（ｅａｒｌｙ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）。脑转移的出现，如新出现脑转移，即使其他部位病灶有所消失，也应认为系肿瘤进展，但医生也可根据其他病灶有效而继续用药。

（５）缓解期：自出现达ＰＲ或ＣＲ，疗效之日起至肿瘤复发不足ＰＲ或ＣＲ标准时的日期为止为缓解期，一般以月计算，亦有以周或日计算的。将各个缓解病例的缓解时间（月）列出，由小到大排列，取其中间的数值（月）即为中位缓解期。

（６）生存期：从化疗开始之日起至死亡或末次随诊时间之日止的时间为生存期或生存时间，一般以月或年计算，中位生存期的计算方法与中位缓解期的计算方法相同。

（７）无病生存期：ＣＲ患者从化疗开始之日起至肿瘤开始复发或死亡之日止的时间为无病生存期或无病生存时间。

（８）有效率或缓解率（ＲＲ）％=有效病例数（ＣＲ＋ＰＲ）／可评价病例数。治疗后患者的生活质量如何亦是评价治疗（效果）的重要指标。生活质量一般以体能状态评分（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｓｔａｔｕｓ）来表达，常用的评分方法和标准如下。

１）卡氏评分（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ评分，ＫＰＳ评分）：

１００分一能正常活动，无症状和体征。

９０分一能进行正常活动，有轻微症状和体征。

８０分一勉强可进行正常活动，有一些症状和体征。

７０分一生活可自理，但不能维持正常生活或丁作。

６０分一有时需人扶助，但大多数时间可自理。

５０分一常需人照料。

４０分一生活不能自理，需特殊照顾。

３０分一生活严重不能自理。

２０分一病重，需住院积极支持治疗。

１０分一病危，临近死亡。

０分一死亡。

２）　Ｚｕｂｒｏｄ－ＥＣＯＧ－ＷＨＯ评分（ＺＰＳ评分，ECOG评分）：

０分一能正常活动。

１分一有症状，但几乎完全可正常活动。

２分一有时卧床，但白天卧床时间不超过５０％。

３分一需要卧床，白天卧床时间不超过５０％。

４分一卧床不起。

５分一死亡。

３．癌痛化疗的不良反应及其处理

（１）局部反应：

１）栓塞性静脉炎：ＮＶＢ和ＨＮ：最易产生静脉炎，其表现为用药局部疼痛、皮肤发红、皮肤色素沉着、脉管呈索条状变硬和导致静脉栓塞。

处理：为防止静脉炎的发生，避免直接推注药物，而通过输液器的小壶将药物分段冲人，并间断放开输液夹，使液体不断稀释化疗药，以减轻药物对静脉的刺激。如需多次用药，可采用锁骨下静脉穿刺法，将导管插入上腔静脉，则不会引起静脉炎，并可保留导管，使患者减少多次穿刺之苦，提高患者的生活质量。

２）局部组织坏死：当刺激性强的化疗药漏人皮下，即可引起局部皮下组织的化学性炎症，表现为局部红肿、疼痛，可持续２～３周，如当时未做处理，可引起局部皮肤坏死、形成溃疡，需待数月才愈合。

处理：

①及时发现：患者感到漏药局部明显疼痛，此时应立即停注药物，拔出针头；

②及时处理：用生理盐水作局部皮下注入，以稀释化疗药的浓度，并用２％普鲁卡因局部注射，然后予以冷敷。

（２）胃肠道反应：

１）恶心呕吐：大多数抗癌药具有不同程度的恶心和呕吐，其中呕吐最严重的药物为顺铂（　ＤＤＰ），其次为ＨＮ：、环磷酰胺（ＣＴＸ）、ＡＤＭ、氮烯咪胺（ＤＴＩＣ、达卡巴嗪）、ＣＢＰ、ＶＰ－１６、氟尿嘧啶（５－ＦＵ）、长春新碱（ＶＣＲ）等。

２）食欲减退：是最常见的胃肠道反应。

处理：

①给合适的止吐药物，使恶心呕吐减少到最低程度；

②必要时于化疗同时给予甲地孕酮或甲孕酮，可增进食欲，减少化疗反应；

③给高蛋白、富含维生素、易消化的饮食，增加热量，改善营养状况；

④调整电解质平衡；

⑤检测血浆蛋白水平；

⑥营养不良患者宜适当减少化疗药物剂量；

⑦必要时给予经肠道内（口服或鼻饲全营养素）或肠道外（通过锁骨下静脉穿刺经静脉）补充营养。

３）便秘：长春新碱类药物偶可发生麻痹性肠梗阻。因化疗药所致神经毒性使胃肠道平滑肌蠕动减慢，进而可出现肠麻痹。

处理：

①让患者进高纤维素食物，多饮水；

②鼓励患者适当活动；

③给缓泻剂以软化大便；

④控制使用５－ＨＴ３拮抗剂的次数；

⑤减少化疗药物剂量或停用引起便秘的化疗药物。

４）腹泻：５－ＦＵ、大剂量６－ＭＰ和美法仑（ＭＥＬ）常可出现腹泻。因化疗药使胃肠道上皮细胞损伤，增加肠管蠕动，影响水分和营养的吸收，而发生腹泻。伊立替（ＣＰＴ－１１）可引起迟发性腹泻。草酸铂（Ｌ－ＯＨＰ）致腹泻为神经毒性所致。

处理：

①进低纤维素、高蛋白食物和补充足够液体；

②避免对胃肠道有刺激性的食物；

③给止泻药；

④需要时静脉补充液体和电解质。

５）腹痛：有ＶＩ。Ｂ、ＶＣＲ、ＶＭ－２６等。发生腹痛时应在查明原因的基础上作对症治疗。

６）黏膜炎：在使用较大剂量时可ｍ现严重黏膜炎或黏膜溃疡。可作对症处理。

７）口腔炎：因化疗药损伤口腔黏膜细胞，引起口腔和口腔内软组织炎症，形成口腔溃疡和感染。

处理：

①做好口腔护理；

②对口腔溃疡给保护黏膜药物和局部止痛药；

③维持营养、多饮水；

④需要时应用抗炎、抗真菌药物；

⑤常规每日盐水漱口。

（３）骨髓抑制：大多数化疗药有不同程度的骨髓抑制，首先表现为中性粒细胞减少和白细胞总数的减少，继而血小板减少，严重者出现全血象减少。

１）贫血：化疗引起严重的骨髓抑制

处理：

①化疗中定期检查血常规；

②贫血明显时输注红细胞成分血；

③有出血倾向者予以处理；

④必要时吸氧；

⑤适时应用红细胞生成素（ＥＰＯ）。

２）白细胞／粒细胞减少的处理：

①化疗前后检查血常规，每周１～２次，明显减少时隔日查１次，直至恢复正常；

②必要时给粒细胞集落刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）；

③白细胞减少时应减少化疗药剂量或停药；

④清除感染源，

⑤必要时给予抗生素。

３）血小板减少的处理：

①化疗前后检查血小板计数，一般每周查１次，必要时每周查２次，直至恢复正常；

②注意观察出血倾向；

③避免皮肤、黏膜的破损；

④避免服用阿司匹林和含阿司匹林的药物；

⑤静脉穿刺拔针时，压迫局部３～５分钟；

⑥妇女经期观察出血情况，必要时用药推迟经期；

⑦给止血药；

⑧必要时应用升血小板药物白介素－１１　（ＩＬ－１１）等。

骨髓抑制时常用化疗药剂量调整原则：

Ａ组抗癌药：

①烷化剂ＨＮ２、ＣＴＸ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、Ｍｅ－ＣＣＮＵ、ＴＳ－ＰＡ、ＤＢＤ；

②抗代谢药５－ＦＵ、ＭＴＸ、ＦＴ－２０７；

③抗生素ＡＤＭ、ＥＰＩ、ＡＣＴＤ、ＭＭＣ、ＳＴＺ；

④植物药ＶＬＢ、ＶＤＣ、ＶＰ－１６；

⑤杂类ＨＵ、ＰＣＺ。

剂量调整：

①当ＷＢＣ≥４．０×１０^９／Ｌ，ＰＬＴ≥１２０×１０^９／Ｉ。时：给推荐剂量的１００％；

②当ＷＢＣ（３．９～２．５）×１０^９／Ｌ，ＰＬＴ　（１１９～７５）×１０^９／Ｌ时：给推荐剂量的５０％；

③当ＷＢＣ＜２．５×１０^９／Ｌ，ＰＬＴ＜７５×１０^９／Ｌ时：停化疗药，观察血象，待恢复正常时再用药。

Ｂ组抗癌药：ＤＤＰ、ＤＴＩＣ、ＨＭＭ、ＶＣＲ。

剂量调整：

①当ＷＢＣ≥３．５×１０^９／Ｌ，ＰＬＴ≥１００×１０^９／Ｌ时：给推荐剂量的％；

②当ＷＢＣ（３．４～２．０）×１０^９／Ｌ，ＰLＴ（９９～６０）×１０^９／Ｌ时：给推荐剂量的５０％；

③当ＷＢＣ＜２．０×１０^９／Ｌ，ＰＬＴ＜６０×１０^９／Ｌ时：停化疗药，观察血象，待恢复正常时再用药。

（４）肾脏毒性：引起氮质血症的药物有ＭＴＸ、ＤＤＰ、亚硝脲类、ＳＴＺ、ＭＭＣ、ＭＴＨ等。引起肾小管损伤药物有ＤＤＰ、ＳＴＺ和ＣＴＸ等。

1）处理：

①主要为预防肾损伤的发生，主要采用水化利尿和碱化尿液。亚硝脲类为限制药物剂量或停药；

②尿素氮轻度增高时，可口服包醛氧淀粉（尿素氮吸附剂），每次５～１０ｇ，１日２～３次；

③重度尿毒症则需作肾透析。

２）肾功能异常时抗癌药的剂量调整：

①肾小球滤过率（ＧＦＲ）：≥５０ｍl／ｍｉｎ，ＤＤＰ、ＭＴＸ、亚硝脲类、ＭＴＨ、ＢＬＭ给常用剂量的１００Ｇ，ＧＦＲ　１０～５０ｍl／ｍｉｎ时，ＭＴＨ、BLM给常用剂量的７５%，ＤＤＰ、ＭＴＸ给５０％剂量，当ＧＦＲ＜１０ｍl／ｍｉｎ时，ＭＴＨ、ＢＬＭ、ＣＴＸ给５０％剂量；

②当肌酐清除率＞７０ｍl／ｍｉｎ、血清肌酐＜１３２．６μｍｏl／Ｌ、ＢＵＮ＜７．２ｍｍｏl／Ｌ时，ＤＤＰ、ＳＴＺ、ＭＴＸ及其他药物（包括ＢＩＭ、ＶＰ－１６、ＶＭ－２６、ＭＥＬ、ＣＴＸ、ＰＣＺ、ＭＭＣ、ＤＴＩＣ、ＨＭＭ）均给常用剂量的１００%，当肌酐清除率为７０～５０ｍl／ｍｉｎ、血清肌酐为１３２．６～１７６．８μｍｏl／Ｌ、ＢＵＮ为７．２～１４．３ｍｍｏl／Ｉ。时，ＤＤＰ、ＳＴＺ、ＭＴＸ给５０％剂量，其他药物（同上）给７５％剂量，当肌酐清除率为＜５０ｍl／ｍｉｎ、血清肌酐为＞１７６．８μｍｏl／Ｌ、ＢＵＮ为＞１４．３ｍｍｏl／Ｌ时，ＭＴＸ给２０％剂量，其他药物（同上）给５０％剂量。

３）需要注意的是：

①上述剂量调整仅供参考，应结合患者情况区别对待肾功能异常应从严处理，及时减量或停药；

②当血清肌酐是肾功能的唯一参考数据时，对老年患者的药物剂量应进一步减少；

③当尿蛋白≥３ｇ／Ｌ时亦应调整剂量。

（５）肝脏毒性：多数药物是在少数患者中发生的轻度和一过性损伤。原肝功能较差或大剂量用药易产生肝损伤，治疗中应密切观察。

肝功能异常时抗癌药的剂量调整：当胆红素＜２５μｍｏｌ／Ｌ或转氨酶＜６０ＩＵ／L时，５－ＦＵ、ＭＴＸ、ＣＴＸ、ＤＮＲ、ＡＤＭ、ＶＬＢ、ＶＣＲ、ＶＰ－１６可用剂量的７５%ＡＤＭ、ＶＬＢ、ＶＣＲ、ＶＰ－１６可用剂量的５０％；当５３～８６μmol／Ｌ或＞１８０ＩＵ／Ｌ时，５－ＦＵ可用剂量的１００％，ＣＴＸ、ＭＴＸ可用剂量的７５％，ＤＮＲ可用剂量的５０％，ＡＤＭ可用剂量的２５％，而ＶＬＢ、ＶＣＲ、ＶＰ－１６应停药；当胆红素＞８６μmol／Ｌ时以上药物均应停用。肝功能明显异常，一般应减量或停药。

（６）心脏毒性：有心毒性的药物有ＤＮＲ、ＡＤＭ、ＴＨＰ、ＥＰＩ、ＡＣＭ、ＩＤＡ、ＭＩＴ、ＣＭＭ、ＨＲＴ，还有ＰＴＸ、ＡＭＳＡ、５＇－ＤＦＵＲ，使用大剂量ＣＴＸ亦可引起心肌炎。

蒽环类抗癌药可引起心肌病，严重者可发生心力衰竭。其发生率与药物总剂量有关，ＡＤＭ总量＜５５０ｍｇ／ｍ^2时很少发生，＞　６００ｍｇ／ｍ^２为３０％，＞0ｍｇ／ｍ^2为５０％左右，儿童心毒性更易发生。纵隔放疗患者可增加危险性，在累积剂量４５０ｍｇ／ｍ^２时即可出现心毒性，但ＥＰＩ和ＭＩＴ的心毒性发生较少。使用大剂量ＣＴＸ和５－ＦＵ的少数患者可发生心肌损伤。特异ＳＴ－Ｔ改变和ＱＲＳ降低，心电图异常出现率为１４%。

处理：主要以预防为主，限制ＡＤＭ的累积剂量在４５０～５５０ｍｇ／ｍ^２。心肌病的治疗可给洋地黄、利尿剂、低盐饮食和卧床休息。

（７）肺脏毒性：少数抗癌药可引起肺毒性，表现为间质性肺炎和肺纤维化。主要为ＢＬＭ、ＢＵＳ、ＣＴＸ、ＭＴＸ和亚硝脲类药等。但要与肺部感染、肿瘤肺转移（肺内淋巴管播散）、放射性肺炎和心血管病引起的肺充血等鉴别。肺毒性是ＢＬＭ的重要不良反应，其发生的有关因素有：

①ＢＬＭ的总剂量大于３００ｍｇ，但低剂量也可发生；

②高龄患者，７０岁以上发生率较高；

③有慢性肺部疾患；

④胸部放疗史；

⑤有的抗癌药联合使用有协同的肺毒性。

处理：当明确因抗癌药引起的肺毒性后，应立即停止使用该抗癌药，并给予积极对症治疗，吸氧、糖皮质激素和抗生素治疗。

（８）神经毒性：长春碱类和鬼臼类药物常发生周围神经炎，表现为指（趾）端麻木、腱反射减弱或消失、感觉异常，少数可发生感觉消失、垂足、肌肉萎缩和麻痹、体位性低血压、膀胱张力减弱、便秘或麻痹性肠梗阻。一般指（趾）端麻木可不停药，如出现末梢感觉消失则为停药指征。老年或伴有肝损伤的患者具有高危险性。

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