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临床妇产早产诊治指南12问快收藏
早产(Pretermdelivery,PTD)是指妊娠不满37周分娩，各国关于孕周下限值的定义有所差别。在欧洲，早产的定义为孕22周至37周分娩，其发生率为5%～18%，不足28周者为0.3%～0.5%，后者预后较差。根据不同的分类标准早产可分为活产和胎死宫内、单胎和多胎妊娠以及自发和医源性早产。近日，欧洲围产医学协会基于年和年发布的指南，整合了最新的研究数据，经专家组审核后发布了年的早产指南。
1.如何辨认有早产风险的孕妇?大多数国家在执行早产诊断时过度依赖主观症状(阴道分泌物增多、背痛、腹部月经样绞痛)，因此增加了住院率和抑制宫缩药物和糖皮质激素的使用率。为了提高诊断的准确性，对于有症状的孕妇应应进行以下检查：
1.阴道超声测量宫颈长度，25mm是诊断标准;
2.子宫颈阴道分泌物中的检测胎儿纤连蛋白(fFN)/PAMG1/IGFBP-1。
胎儿纤维连接蛋白(FetalFibronectin，fFN)
定性fFN检测
胎儿纤连蛋白(fFN)是纤连蛋白的亚型，具有独特的III-CS区结构，位于母胎界面之间，构成羊膜囊细胞外基质，可于羊水、胎盘以及胎盘绒毛和底蜕膜构成的细胞外间质中检测到。目前主要有两种检测试模式，RapidfFN模式需要30分钟，而QuikCheck模式仅需要10分钟，两者的检测阈值均为50ng/mL，适用于预测近7～10天的早产。
定量fFN检测
新近开发的定量fFN床边检测，设有四个检测阈值(10、50、和ng/mL)。10ng/mL这一阈值具有较高的敏感度和阴性预测值，低于此数值者发生早产的几率较低。反之，定量检测到的fFN水平越高，越需要加强监测和干预。
磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白(phIGFBP-1)
磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白(phIGFBP-1)由胎盘蜕膜细胞产生，蜕膜层组织细胞损伤时会释放到子宫颈阴道液中。孕22～36周行阴道拭子检测，一般5分钟即可出结果，此项检查预测1周内分娩的敏感度和特异度为67%和77%，阴性者48小时内分娩的几率较低。对于宫颈长度小于30mm的单胎孕妇而言，若phIGFBP-1阳性，则1周内分娩的概率高达54.5%，但phIGFBP-1阴性者1周内分娩的概率仅6.1%。与fFN的高假阳性率相比，phIGFBP-1的主要优点检测结果是不容易受到性行为的干扰。
胎盘α微球蛋白1(PAMG-1)
胎盘α微球蛋白1(PAMG-1)是由蜕膜合成的糖蛋白，主要富集在羊水中，对于早产孕妇而言，子宫收缩时PAMG-1可通过胎儿面绒毛膜间孔或炎症致绒毛膜上皮外基质降解后渗入阴道。20～37周直接将阴道拭子置入阴道内取材，无需使用阴道窥镜，5分钟出结果。
关于PAMG-1预测7～14天内早产的准确性尚无meta分析可供参考。Lee等人在研究中指出，即使胎膜完整，PAMG-1阳性且具有早产征象的孕妇均在7天内分娩。后续的研究也指出，PAMG-1具有较高的阴性预测值，且阳性预测值高于fFN。PAMG-1用于检测早产具有较高的特异度和较好的阴性预测值，且不受阴道检查的影响，但应避免用于阴道出血和性交后患者的检查，以免干扰检测结果。
表1预测有症状孕妇7天内发生自发性早产的生化标志物
孕19～24周行经阴道超声测量宫颈长度是预测早产的主要方法，最常用的阈值是25mm(即妊娠14～30周低危女性的宫颈长度的第10个百分点)，诊断敏感度为30%～60%。宫颈长度介于15～30mm时可补充行PAMG-1检测，因为随着宫颈长度的增加，宫颈长度预测的准确性降低，而随着宫颈长度的增加，PAMG-1的阳性预测值反而增加。
推荐意见
1.与单纯的阴道流血、宫缩和宫颈扩张等体征相比，联合使用宫颈长度和生化标志物可更好地预测自发性早产的发生。
2.目前可用的标志物的主要价值在于高阴性预测值，其阳性预测值一般较低。
3.定量fFN检查有助于协助评估早产风险但需要注意的是，但现实中fFN超过ng/mL的孕妇比例极低。考虑到fFN的检查费用问题且低浓度指标难以高质量评估早产风险，因此很难常规推荐临床医师予以此项检查。
4.对于有症状的早产孕妇推荐予以经阴道超声检查测量宫颈长度因为宫颈长度小于15mm和大于30mm均有较好的预测价值。对于宫颈长度介于15mm到30mm者，建议结合PAMG-1综合评估。
2.孕酮制剂孕酮通过维持环磷酸腺苷和一氧化氮合成酶的水平抑制子宫肌层收缩，并抑制子宫肌层间隙连接的形成(由连接蛋白43组成的通道)。另外，孕酮可降低缩宫素水平并抑制绒毛蜕膜生成前列腺素。由于子宫肌层中孕酮半衰期很短，因此需和其他宫缩抑制剂联合应用才有保胎作用。例如，天然的微粒化黄体酮制剂和利托君合用可以减少β2肾上腺素能受体兴奋剂的使用量，减少药物副作用。
孕酮制剂在早产中的应用已进入临床试验阶段。研究结果显示，有早产病史的孕妇每周肌注(17α羟己酸孕酮酯，17α-OHPC)可以显著减少复发性早产的发生。最近的meta分析也表明，对于有自发性早产的孕妇，自孕16周开始每日阴道予以孕酮凝胶或栓剂是可行的，若无改善，改行肌注17α-OHPC。
有随机对照临床研究显示，对于无症状的短宫颈孕妇而言，阴道予以孕酮制剂可以显著减少早产的发生并降低新生儿死亡率，但针对17α-OHPC的RCT未能得出相似的结论。而最近的一项随机安慰剂对照研究显示，阴道孕酮制剂(22～24周至34周每天mg)不能降低早产风险或改善新生儿预后，且产后随访2年对于婴幼儿未发现裨益。但是最近一项meta分析显示，与安慰剂相比，阴道孕酮制剂可以降低孕34周前的早产和死亡风险(18.1%比27.5%，95%CI0.52～0.8)。
根据NICE的最新指南，对于无自发性早产或孕中期自然流产病史的孕妇，若孕16～24周经阴道超声提示宫颈长度不足25mm，建议预防性使用阴道孕酮制剂。有早产病史者，若16～24周经阴道超声提示宫颈长度不足25mm，可建议预防性孕酮制剂或宫颈环扎。
而就双胎妊娠而言，一项针对13个随机临床试验的meta分析显示，不论是肌注17α-OHPC还是阴道予以孕酮制剂，均不能预防早产，也不能改善围产期结局。而另一项研究则指出，双胎妊娠的孕妇肌注17α-OHPC(每周mg)反而增加血清CRP水平，且血浆的17α-OHPC水平与分娩孕周呈反比。
推荐意见
1.有早产或妊娠中晚期流产史的孕妇，孕中期开始每周肌注17α-OHPC或阴道给予孕酮制剂。
2.无早产症状且宫颈长度不足25mm者，不论既往病史如何，建议予以阴道孕酮制剂预防早产和降低新生儿发病率，微粒化孕酮制剂有以下两种：mg阴道软胶囊或90mg凝胶制剂。
3.对于双胎妊娠而言，宫颈长度缩短是否需要予以阴道孕酮制剂尚需临床数据支持，但不推荐对于多胎妊娠者使用17α-OHPC。
3.宫颈环扎术宫颈环扎可以改变宫颈相对于骶骨的方向，使得盆底肌和子宫直肠窝分散宫体重量，从而减少宫颈内口的压力，主要用于预防或治疗子宫颈机能不全，降低孕晚期流产和早产风险。Meta分析显示，总体而言，宫颈环扎不能预防早产，但是分组分析显示对于有早产史的单胎孕妇而言，宫颈环扎可以降低早产风险并降低新生儿发的病率和死亡率。
对于有三次及以上的孕晚期流产及早产者，不论宫颈长度如何，予以宫颈环扎可以降低早产率但不能改善新生儿围产期结局。对于双胎妊娠而言，随机对照试验显示环扎不能降低34周前的早产率，且极低体重出生儿和呼吸窘迫综合症的患儿在环扎组反而高于对照组。另一项meta分析也显示在双胎妊娠中，环扎增加早产的发生率。另一项meta分析显示对于有早产史的短宫颈者予以宫颈环扎，虽然可以预防早产的发生，但增加了母体发热、阴道分泌物增多和异常流血以及剖宫产的发生率。
推荐意见
对于既往自发性早产的单胎妊娠者，若24周前阴道超声提示宫颈长度不足25mm，建议予以宫颈环扎或阴道予以孕酮制剂以预防早产和降低新生儿发病率，但对于双胎妊娠应避免宫颈环扎。
不论单胎还是双胎妊娠，对于短宫颈者使用宫颈环扎尚存在争议，需要设计良好的RCT来验证其疗效。
4.宫缩抑制剂尽管很多孕妇有先兆早产的征象，但大部分即使不干预也可持续妊娠至足月分娩。因此使用宫缩抑制剂的目的主要是避免即刻分娩，为完成促胎肺成熟治疗以及转运孕妇到有医院分娩赢得时间。
用药指征：孕22?33+6周，规律宫缩(每20分钟至少4次)伴随宫颈管缩短和宫口持续性扩张。
禁忌证：孕周22周或34周、大于30周的早产胎膜破裂、胎儿生长受限和/或胎儿窘迫、绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥以及不适宜延长孕周的其他妊娠情况(子痫、先兆子痫、严重母亲的外生殖器疾病)、致命性胎儿发育缺陷、宫内感染或可疑宫内感染、胎儿死亡、先兆子宫破裂及宫颈口扩张大于4cm。
5.β2肾上腺素能受体兴奋剂β2肾上腺素能受体兴奋剂通过与β2肾上腺素能受体结合，升高细胞内环磷酸腺苷的水平，继而激活蛋白激酶，阻断肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的活化，从而抑制子宫平滑肌的收缩。其主要副作用有心动过速、呼吸困难、肺水肿、孕妇心脏病发作、胎儿心动过速和急性缺氧等。由于这类药物可穿透胎盘屏障，因此可致胎儿心动过速、低血糖或新生儿高胰岛素血症，因此不建议长期使用。
用法：静脉滴注，初始滴速为每分钟6～8滴，逐步调整为每分钟15～20滴。
硫酸海索那林推荐分段给药：静脉推注10μg;10μg溶于mL生理盐水静脉输注。如果使用输液泵，75μg(3小瓶)稀释于50mL生理盐水，速度为0.mg/min。
非诺特罗：静脉内给药(即配即用，用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化钠溶液或林格氏溶液稀释)，初始剂量为50mg/min，最大速率为g/min。
监测：每15分钟监测孕妇心率、血压;每4小时进行血糖监测;注意液体入量和利尿剂的使用;每4小时肺部听诊一次;注意胎儿宫内状态和宫缩情况。
禁忌证：孕妇心血管疾病、甲亢、闭角型青光眼、糖尿病、胎盘早剥、胎心率异常、胎儿畸形。
6.缩宫素受体拮抗剂这类药物的主要作用在于阻断缩宫素受体，抑制子宫收缩，代表药物为阿托西班，诊断早产伊始就应予以阿托西班治疗，分三阶段给药：
1.单剂量推注1瓶原液(不稀释，6.75mg/0.9mL规格，1分钟);
2.随后持续3小时静脉输注阿托西班(37.5mg/5mL规格的本品共20mL，溶解于mL5%葡萄糖溶液，滴速μg/min，24mL/h);
3.以μg/min的剂量持续输注(给药速率为8mL/h)45小时。
相对其他药物，此类药物对于母胎副作用较小，因此被推荐为一线用药，在门诊以及医疗转运过程中均可使用。
7.钙通道阻断剂当前用于抑制宫缩的钙通道阻断剂是硝苯地平，其疗效和β2肾上腺素能受体兴奋剂疗效相近，且副作用小。
用法：每30分钟口服20mg，共3次，其后每4小时舌下含服20～40mg，总时长持续48小时。
监测：1.宫缩时注意监测胎心;2.给药后的第一个小时内，每30分钟监测孕妇心率及血压，其后每小时监测一次，持续24小时，然后每4小时一次。
禁忌证：
产妇禁忌证：低血压、心脏病(如主动脉瓣功能不全);
胎儿禁忌证：子宫胎盘血流信号异常、胎儿窘迫(心动过速)。
8.前列腺素合成酶抑制剂阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸等药物主要通过抑制前列腺素的合成从而抑制宫缩，其中，吲哚美辛或双氯芬酸以直肠栓剂的形式给药，剂量为mg，一小时后重复给药mg，其后每4～6小时给药50mg，维持48h，总量不超过0mg，治疗持续时间不得超过5天。吲哚美辛仅可用于22周至32周的孕妇。
注意事项：1.仅当羊水指数正常时才应能使用吲哚美辛或双氯芬酸，用药后48～72小时注意监测羊水体积，发生羊水过少时需减药或停药;2.如有需要，间隔5天后可重复给药，如若无效，停止给药。
禁忌证：
孕妇禁忌证：凝血功能障碍、肝功能异常、溃疡、哮喘、阿司匹林过敏体质;
胎儿禁忌证：生长受限、肾脏异常、绒毛膜羊膜炎、羊水过少、肺动脉干相关的心脏疾病和双胎输血综合征。
孕晚期给药的主要风险为动脉导管早闭、三尖瓣膜功能不全和肺动脉高压、退行性心肌病变、血小板功能紊乱引起的出血、颅内出血、肾功能不全或肾衰、肾发育缺陷、羊水过多、胃肠道出血或穿孔，并增加坏死性小肠结肠炎的风险。FDA妊娠药物分级为C，治疗期间至少一周检测一次肺动脉干血流和三尖瓣血液回流量，每周2次监测羊水量。
MgSO4不是有效的抑制宫缩药，但可以降低不足32周的早产儿脑瘫发生率，其主要机制是缺氧发生时硫酸镁可抑制钙离子内流，发挥细胞保护作用。研究显示，硫酸镁可以降低产后1年内婴儿脑瘫和运动功能障碍的发生率，但对于死亡、残疾及其他神经损伤无影响。
用法：给药剂量参考先兆子痫，但这样的剂量是否是发挥神经保护作用的最理想剂量，尚不明确。静脉给予负荷剂量4g，30分钟滴完，然后维持剂量1～2g/h，持续12～24小时，24小时总量不超过30g。宫缩得到有效抑制即可停药，若32周前再次出现早产征象可再次给药。
MgSO4主要的母体副作用是血管扩张和神经肌肉阻滞，因此用药期间需注意膝跳反射、呼吸次数和尿量。
9.糖皮质激素的使用预计早产者，予以糖皮质激素可改善生存率，降低呼吸窘迫综合征(RDS)、坏死性小肠结肠炎和脑室内出血的风险，且短期内对于孕妇及新生儿均无副作用，因此推荐用于不足34周的早产孕妇，对于未足月的双胎妊娠及不足26周早产者同样推荐使用。
对于孕34～36周分娩者，产前予以皮质醇激素一样可以降低短期内呼吸窘迫的发病率，而对于足月剖宫产孕妇，术前予以皮质醇激素可以降低ICU入住率。但足月妊娠者的激素使用情况，尚缺乏相关研究数据。
用法：倍他米松，12mg肌注，24小时重复一次，共2次，地塞米松，6mg肌注，12小时重复一次，共4次。
使用激素后的最佳分娩时间为用药后24小时到7天内，超过14天则没有保护作用，而1～2周后重复给药的疗效尚存在争议。有研究显示，重复给药虽能降低呼吸窘迫的发生率但并不能降低新生儿的发病率且降低新生儿的出生体重。WHO建议，若初始剂量后7天内未发生早产但后续的7天内早产风险较大者，推荐重复给药。且就死亡和残疾情况而言，32周后重复给药并不能改善围产期及学龄期儿童的预后。
倍他米松可能比地塞米松更有效，但也有更多的副作用，例如给药后1～3天可观察到胎儿躯体运动及呼吸运动受到抑制，因此用药期间应注意监测胎儿宫内状态。需要注意的是最近的一项来自中低收入国家的随机对照临床试验显示，孕前予以类固醇激素增加反而了新生儿死亡率和产妇感染率，因此滥用激素可能影响胎儿和胎盘生长、促进脑细胞凋亡和增加感染风险。
推荐意见
1.有早产风险的孕妇常规予以一疗程的糖皮质激素激素促胎肺成熟;
2.若距离前次用药时间已超过1～2周且再发孕周小于32～34周者，可再次行激素治疗;
3.足月未动产的择期剖宫产者也可使用激素，但择期孕周建议≥39周;
4.孕晚期有早产征象者需在排除绒毛膜羊膜炎后使用激素制剂;
5.有早产征象者，需要结合宫颈长度和纤维连接蛋白/PAMG1水平来预测早产风险，避免不必要的住院和激素治疗;
6.临床医生应该注意，倍他米松可以抑制胎儿运动和胎心变异。
10.预防性抗菌药物使用问题研究显示孕13～16周存在细菌性阴道炎感染者，其早产和孕晚期流产的风险是对照组的5～7倍。而最近的一项系统评价指出，孕22周前应用克林霉素可使孕37周前流产和早产的发生率分别降低80%和40%。实际上，细菌性阴道病主要是阴道菌群失调所致，因此不同抗菌药物疗效不一。甲硝唑对于厌氧菌为主的阴道炎有治疗作用，而克林霉素存在更广泛的抗菌谱，同时具有抗炎作用。
推荐意见：
1.孕期有阴道念珠菌病、毛滴虫病或BV症状者应予以相应治疗;
2.目前虽然尚未推广对于孕妇常规筛查阴道炎指标，但是既往因感染性因素早产者在20周前需要行白带分析或予以预防性抗菌药物治疗;
3.孕中期反复阴道出血者需要告知其胎膜早破和早产的风险，并告知预防性抗菌药物治疗的裨益和风险;
4.现有数据显示对于预防性抗菌药物治疗而言，克林霉素优于甲硝唑，但是具体应该口服还是阴道给药，尚无定论;
5.后续的meta分析应该排除克林霉素和甲硝唑以外的药物研究，并就这两类药物分别评估各自的疗效;
6.应该将新生儿结局作为首要指标而不是单纯的分娩孕周。
11.分娩方式阴道分娩
对于低体重和极低体重的头位早产儿而言，分娩方式和围产期并发症的发生率无相关性。Cochrane的一项研究也指出对于单胎早产儿而言，剖宫产和顺产的新生儿损伤、缺氧以及围产期死亡的发生率无差异。但是对于母体而言，剖宫产相关的发病率高于顺产，因此，对于无剖宫产指征的早产，建议经阴道分娩。
剖宫产
对于26～36周存在胎儿宫内生长受限者，建议行剖宫产，这种分娩方式可以提高31周前小于胎龄儿的生存率但是对于孕周大于33周的小于胎龄儿无改善作用。对于体重低于1g的生长受限胎儿，剖宫产可以降低新生儿死亡率。另一项针对22～25周早产儿的研究也指出剖宫产娩出的新生儿预后更好。
对于臀位早产而言，数据结果尚有争议，一项回顾性研究指出对于24～37周早产者，经阴道分娩者的脐动脉PH较低，但NICU住院率无差异。最近的一项系统分析显示，对于经阴道臀位分娩而言，剖宫产组的新生儿死亡率较低。
对于极低体重出生的双胎妊娠而言，剖宫产的保护性作用尚不明确，一项研究指出，剖宫产可以减少脑室内出血的发生率同时不增加围产期死亡的风险。而另一项多中心的回顾性研究指出，两种分娩方式围产期发病率和死亡率无统计学差异。因此，对于头位双胎妊娠可考虑经阴道分娩，而臀位者通常建议剖宫产。
器械助产
胎头吸引术可致胎儿静脉窦破裂增加颅内出血的风险，但一项针对体重1～g的早产儿的回顾性研究指出，胎头吸引和正常经阴道分娩者的新生儿发病率并无显着差异。另一项研究就31～34+4周的胎儿对比了产钳和胎头吸引技术的预后，结果显示，对于有经验的产科医师而言，两种方法和徒手阴道接生无统计学差异，因此两种方式都是安全的。而瑞典的队列研究报告指出，胎头吸引术与正常顺产和剖宫产相比，颅内出血和臂丛神经损伤的发生率增加。皇家妇产科协会的指南则指出，对于34周前的早产儿不推荐使用胎头吸引术，此技术对于34～36周分娩者的安全性也有待进一步评估。
推荐意见：
1.早产不是剖宫产的适应证，除非有其他剖宫产指征;
2.尽管可能存在颅内出血的风险，但考虑到顺产分娩的新生儿结局与剖宫产无异，因此对于单胎和双胎头位者，推荐经阴道分娩;
3.胎儿宫内生长受限、臀位以及非头位的双胎妊娠者，推荐剖宫产，但需要注意的是，剖宫产并不能阻止早产儿神经系统后遗症的发生，且对于母体而言，剖宫产风险较大;
4.对于小于34周的早产儿，不推荐使用器械助产，必要时使用产钳而非胎头吸引术。
12.延迟断脐结扎延迟断脐可以提升血红蛋白水平和血细胞比容，减少早产儿输血的需要，并降低脑室内出血和坏死性小肠结肠炎的风险。有研究对32周前早产者随访至2岁发现延迟30秒断脐可以降低贝利婴幼儿发育量表评分低下者(不足85分)的比例。
13.全文总结1.宫颈长度结合PAMG1/定量fFn检测是诊断早产的主要手段;
2.检测念珠菌和阴道毛滴虫并行对应治疗有利于减少早产风险;
3.孕早期诊断细菌性阴道炎者首选克林霉素治疗;
4.宫缩抑制剂并不能改善围产期结局，但可为糖皮质激素发挥药效或医疗转运争取时间;
5.宫缩抑制剂无效时需考虑合并感染和炎症的可能;
6.宫颈缩短和/或fFn阳性或过早择期剖宫产者需予以倍他米松或地塞米松促胎肺成熟，重复给药仅限于妊娠孕周不足32～34周者;
7.推荐妊娠32周前早产者常规使用硫酸镁以降低新生儿脑瘫风险;
8.早产不是剖宫产的适应症，除非有剖宫产指征;
9.经阴道分娩对于单胎和双胎头位早产胎儿而言是首选且安全的;
10.胎儿宫内生长受限、臀位及非头位双胎者推荐剖宫产;
11.早产儿不推荐使用器械助产，不足34周者必要时可选低位产钳而非胎头吸引术;
12.对于早产者推荐延迟断脐。
