每周一题66大夫,我不愿意与人交

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欢迎来到每周一题第66期

大夫，我不愿意与人交往

患者男性，20岁，因“性格改变1年”就诊。患者一年来交往能力变差并且在学业及运动方面表现下降，否认食欲或睡眠改变。既往史：既往体健。个人史：无吸烟史、饮酒史及使用违禁药物史，近期无疫区疫水接触史。

体格检查：

①生命体征正常。

②头面部：患者情绪淡漠，双侧瞳孔等大正圆，对光反射灵敏，角膜缘变黑，巩膜轻度黄染。

③腹部：肝肋缘下3cm可触及。

④四肢与神经系统：患者从椅子上站起来的速度较慢，走路呈慌张步态，并且自觉肌肉僵硬，肌张力增强，肢体肌力均为5级。

⑤心脏和呼吸检查结果正常。

问题来啦

想知道正确答案吗？

B．D-青霉胺

答案解析

该患者临床表现小结：

精神症状：人格改变、交往能力变差、学业及运动方面表现下降

肝脏损伤症状：肝肿大、黄疸

神经症状：肌张力增强、步态改变

综合该患者临床表现，考虑患者为肝豆状核变性（又名Wilson病）的可能性大。Wilson病是一种常染色体隐性遗传疾病，因其ATP7B基因异常，肝细胞铜转运缺陷，引起铜在肝脏，脑干，基底神经节，眼睛，肾脏和其他器官系统中蓄积。临床上以肝硬化、眼角膜Kayser-Fleischer环（图1）和锥体外系三大表现为特征——肝脏损害是最常见的临床特征；锥体外系症状通常在10岁以后出现，且早期不易被发现；Kayser-Fleischer环是角膜缘中的铜沉积物，通常在晚期患者中出现，对威尔逊病具有特异性。除此以外，Wilson病还可出现精神症状、Coombs阴性溶血性贫血等临床表现。

图1Kayser-Fleischer环

来源于参考文献[1]

该患者临床表现与Wilson病相符，进一步诊断还可以通过检测发现血清铜蓝蛋白水平低，肝铜含量增加和尿铜排泄增加等来支持。

Wilson病的治疗通过使用强效螯合剂来达到清除铜的目的。螯合剂指含有两个或两个以上配位原子的配位体，可以与金属原子或离子作用生成具有环状结构的络合物，该病主要使用的螯合剂为D-青霉胺。用铜螯合剂D-青霉胺治疗可以大大减慢与该疾病相关的最终器官恶化的进程。

尽管D-青霉胺已被用作治疗威尔逊病的主要螯合剂，然而，约30%的患者因副作用而不能耐受长期青霉胺治疗，并且对于有神经系统症状患者，该药可能不是首选治疗。曲恩汀传统上用作不能耐受青霉胺患者的二线药物，但也可作为初始治疗选择，并因其副作用发生率较低可作为优选治疗。尚无对照试验比较这两种药物，因此对它们的使用推荐意见主要基于观察性数据和临床经验。

知识点补充

Wilson病发病机制

一．正常铜代谢

铜在小肠中通过铜转运受体1(coppertransportreceptor1,Ctr1)被肠内肠上皮细胞吸收，并由ATP7A将铜释放到门脉系统中，而后大部分新吸收的铜由Ctr1介导被肝脏吸收，铜在肝细胞内的转运受ATP7B调节。

ATP7B正常情况下表达于两个亚细胞部位：反面高尔基体网状结构和胞质小泡内。在反面高尔基体网状结构中，ATP7B介导铜的转运，将6个铜原子结合至原铜蓝蛋白(尚未结合铜的铜蓝蛋白肽)上，形成铜蓝蛋白(含铜的全铜蓝蛋白)，随后铜蓝蛋白通过ATP7A介导被分泌至血流中。胞质小泡中，在ATP7B的介导下，多余的铜被转运至前溶酶体囊泡中，然后这些囊泡通过胞吐作用跨过肝细胞顶端胆管侧膜被排入胆汁。有一些观点认为ATP7B蛋白本身可能就位于胆小管，起到将铜转运至胆汁的作用，但这一点尚存争议。

除此以外，铜可以通过Ctr1的介导进入脑内皮细胞穿过血脑屏障，并通过ATP7A将铜释放到脑实质中。铜转运入母乳和发育中的胎儿分别由ATP7B和ATP7A介导。（图2）

图2正常铜代谢

来源于参考文献[2]

二.Wilson病中铜异常代谢

肝豆状核变性中ATP7B基因突变影响铜与原铜蓝蛋白的结合和铜排泄入胆汁，后者减少肝脏铜的主要清除途径，引起肝豆状核变性的临床表现和病理改变。

ATP7B基因突变引起的铜转运障碍导致过量的铜在肝细胞内堆积。过量的铜最初与金属硫蛋白结合，并均匀地分布在细胞质中。随着铜的逐渐堆积，超过了金属硫蛋白的结合能力，并引起肝细胞损伤，慢性肝细胞损伤激活肝星状细胞，最终导致肝纤维化。

当肝脏储存铜的能力用尽时，铜会作为非铜蓝蛋白结合的血清游离铜进到血液中，并沉积在各种器官中产生毒性。铜在红细胞中蓄积，其毒性作用最终可能导致溶血和贫血。铜最初在大脑中积聚在星形胶质细胞中，导致血脑屏障功能障碍，血脑屏障的长期破坏最终导致受影响的大脑区域组织坏死。铜积累在骨骼肌细胞和骨骼肌中心肌细胞会引起横纹肌溶解和心肌病。大关节的滑膜中积聚的铜会导致骨关节炎和加速退行性变化。肾实质中积累的铜可能会导致肾小管功能异常，并伴有氨基酸尿症甚至肾衰竭。

虽然血清游离铜经尿液排泄的量增加，但这无法完全补偿胆汁排泄量的减少，而且随着时间的推移，肝外组织的铜沉积增加，最终导致其他器官(主要是中枢神经系统)损害。（图3）

图3异常铜代谢

来源于参考文献[2]

错误选项分析

卡比多巴-左旋多巴：卡比多巴-左旋多巴用于治疗帕金森氏病。尽管该患者具有帕金森氏病特征（慌张步态、肌张力增强），但其未患帕金森氏病。

去铁胺：去铁胺是一种铁螯合剂，其并不结合铜。

乳果糖：乳果糖可用于治疗肝性脑病，该患者的神经系统症状是由于其潜在的威尔逊病，而不是肝性脑病。

利巴韦林：利巴韦林为治疗丙型肝炎的常用药物。

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肝豆状核变性（又名Wilson病）临床上以肝硬化、眼角膜Kayser-Fleischer环）和锥体外系三大表现为特征，也可以出现精神症状、Coombs阴性溶血性贫血等临床表现。

Wilson病是一种常染色体隐性遗传疾病，因其ATP7B基因异常，肝细胞铜转运缺陷，引起铜在肝脏，脑，眼睛，肾脏和其他器官系统中蓄积并产生毒性。

Wilson病的治疗通过使用强效螯合剂来达到清除铜的目的，其常用药物有D-青霉胺及曲恩汀。

参考文献

[1]BandmannO,WeissKH,KalerSG.Wilsonsdiseaseandotherneurologicalcopperdisorders.LancetNeurol.Jan;14(1):-13.doi:10./S-(14)-5.PMID:;PMCID:PMC.

[2]ScheiberIF,Br?haR,Du?ekP.PathogenesisofWilsondisease.HandbClinNeurol.;:43-55.doi:10./B-0---6.-7.PMID:.

[3]LeT,BhushanV.FirstAidfortheUSMLEStep[M].NewYork:McGrawHillEducation,.

[4]UpToDate肝豆状核变性的流行病学和发病机制.文献评审有效期至：-10.

专题最后更新日期：-04-22.

[5]王卫平,孙锟,常立文.儿科学[M].北京:人民卫生出版社,:-

作者介绍

张泽

北京大学航天临床医学院

级临床医学九班

喜欢读书、跳舞、电影等。一直觉得医学知识体系庞大复杂，想学得更好就要充分利用碎片时间学习，目前定期撰写本

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