高血浆组蛋白是脓毒症心肌病发生的独立危险

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作者：卢年芳朱波杨德刚郑瑞强邵俊席修明

中华危重病急救医学,,31(12):-.

脓毒症是感染引起的炎症反应失控而导致的危及生命的器官功能障碍。感染性休克是在脓毒症的基础上，经过充足的液体治疗仍无法纠正的低血压，同时伴有血乳酸（Lac）水平升高（2mmol/L）[1]。有研究表明，约50%脓毒症患者会出现不同程度的脓毒症心肌病，一旦出现脓毒症心肌病，其病死率高达70%～90%[2]。因此，早期准确评估与诊断对于挽救脓毒症心肌病患者生命尤为重要。

组蛋白是细胞内与DNA结合的碱性蛋白质，对染色体的结构起主要作用。有研究表明，组蛋白在脓毒症心肌病的发生中具有重要作用[3,4]，提示血浆组蛋白可能是脓毒症心肌病病情评估的潜在生物标志物，但是关于其在脓毒症心肌病中作用的研究鲜有报道。本研究旨在分析脓毒症心肌病患者流行病学资料，并探讨组蛋白H4与心肌损伤标志物的相关性，同时寻找发生脓毒症心肌病的独立危险因素，从而为脓毒症心肌病的早期发现并及时治疗提供更多的理论依据。

1对象与方法

1.1　研究对象：

本研究参与国家科技支撑计划项目，采用前瞻性多中心研究方法，选择年5月至年8月扬州大学附医院、首都医科医院和国家医院重症医学科（ICU）收治的脓毒症患者为研究对象。

1.1.1　入选标准：

符合Sepsis-3脓毒症诊断标准者[1]。

1.1.2　排除标准：

①有慢性心功能不全、扩张型心肌肥厚、梗阻性心肌病或瓣膜性心脏病病史；②存在局限性心室壁运动异常；③心房颤动者（干扰心超测量）；④年龄18岁或80岁；⑤妊娠；⑥住院时间24h；⑦入院24h内未行超声心动图检查；⑧超声图像不清者。

1.1.3　伦理学：

本研究所有程序均符合医学伦理学标准，经医院医学伦理委员会审核批准（审批号：-3-2），严格履行知情同意程序。

1.2　研究方法：

采集患者的年龄、性别、体重指数（BMI）、既往疾病、感染部位、疾病诊断等临床数据。按照指南给予抗菌药物、液体复苏，必要时使用血管活性药物和呼吸机治疗。入ICU24h内行超声心动图检查，并检测血浆组蛋白H4等实验室指标。

1.2.1　经胸超声心动图检查：

分组设盲，由超声室高级技师操作，用美国GEVividi彩色超声诊断仪（s3Rs探头，频率1.7～3.4MHz），获取舒张早期二尖瓣口的血流峰流速（E）和二尖瓣侧壁瓣环处的峰速度（e）、舒张晚期二尖瓣口的血流峰流速（A）、左室射血分数（LVEF）、左室收缩期二尖瓣环的运动速度（LV-Sm）和右室收缩期三尖瓣环的运动速度（RV-Sm）。

采用组织多普勒模式得到LV-Sm、RV-Sm以及e值，LV-Sm8cm/s或LVEF0.50表示左室收缩功能障碍；RV-Sm12cm/s提示右室收缩功能异常；E/e15或e8cm/s表示左室舒张功能障碍。

1.2.2　实验室指标检测：

入ICU24h内抽取患者血液，离心10min取上清液置于-80℃超低温冰箱内保存，用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆组蛋白H4、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平。并测定血降钙素原（PCT）、Lac水平，计算序贯器官衰竭评分（SOFA），记录血管活性药物使用情况、ICU住院时间及病情转归等信息。

1.3　分组：

根据是否发生心肌病将患者分为两组，进行组间各指标比较。

1.4　统计学方法：

所有数据使用SPSS22.0软件处理。计数资料以构成比或频数表示，组间比较采用χ2检验；所有计量资料均不符合正态分布，以中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕表示，组间比较用秩和检验。用Spearman秩相关分析血浆组蛋白H4与其他指标的相关性。用多因素二元Logistic回归分析脓毒症心肌病患者预后危险因素。用受试者工作特征曲线（ROC）分析组蛋白H4对脓毒症心肌病的预测价值。P0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1　患者一般情况：

共筛选例脓毒症患者，排除存在扩张型或梗阻性肥厚型心肌病史4例、慢性心功能不全病史8例、局限性心室壁运动异常6例、瓣膜性心脏病8例、年龄18岁或80岁17例、心房颤动31例、住院时间24h1例、24h内未行经胸超声心动图6例、超声心动图图像不清晰6例，最终入选例患者。例患者中脓毒症28例，感染性休克93例；发生脓毒症心肌病60例，发生率为49.6%；ICU死亡36例，病死率为29.8%。

2.2　不同类型脓毒症心肌病的流行病学资料（图1）：

图1

60例脓毒症心肌病患者类型分布

例脓毒症患者中有60例发生脓毒症心肌病，其中左室舒张功能障碍49例（40.5%），左室收缩功能障碍30例（24.8%），右室收缩功能障碍13例（10.7%）。单纯左室舒张功能障碍24例，单纯左室收缩功能障碍5例，单纯右室收缩功能障碍5例，左室收缩+左室舒张+右室收缩功能障碍4例，左室舒张+左室收缩功能障碍19例，左室收缩+右室收缩功能障碍2例，左室舒张+右室收缩功能障碍2例。

2.3　脓毒症心肌病患者血浆组蛋白H4与cTnI、SOFA评分、NT-proBNP的相关性：

组蛋白H4与cTnI、SOFA评分、NT-proBNP均呈显著正相关（r值分别为0.、0.、0.，均P0.01），其中与cTnI、SOFA评分的相关度为中等，与NT-proBNP为弱相关。

2.4　有无心肌病两组患者各项指标比较（表1）：

表1

有无心肌病两组脓毒症患者各项指标比较

心肌病组患者SOFA评分、血管活性药物使用率、组蛋白H4、cTnI及ICU病死率均较非心肌病组明显升高（均P0.05），其他指标差异均无统计学意义（均P0.05）。

2.5　脓毒症心肌病危险因素（表2）：

表2

脓毒症患者发生心肌病的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素二元Logistic回归分析，结果显示，脓毒症心肌病发生的独立危险因素为血管活性药物使用和高组蛋白H4水平（均P0.05）。

2.6　组蛋白H4预测脓毒症心肌病的ROC曲线分析（表3；图2）：

表3

各指标对脓毒症心肌病的预测价值

图2

各指标预测脓毒症心肌病的ROC曲线

组蛋白H4预测脓毒症心肌病的最佳阈值为0.24mg/L，ROC曲线下面积（AUC）为0.（P0.01），敏感度为65.2%，特异度为68.9%；而cTnI和SOFA评分预测脓毒症心肌病的作用不大（均P0.05）。

3讨论

本研究显示，高血浆水平组蛋白H4和血管活性药物的使用是脓毒症心肌病发生的独立危险因素。

3.1　脓毒症心肌病的流行病学：

多年以来，脓毒症心肌病主要通过血流动力学装置如肺动脉漂浮导管（PAC）、脉搏指示连续心排血量监测（PiCCO）技术等来评估，因其不能监测心脏的舒张功能和右心功能而低估病死率[5]。超声心动图是脓毒症心肌病评估的"金标准"[6]，尤其组织多普勒技术受心脏前后负荷影响小，能更准确、客观、定量地评价心脏的收缩功能及协调性。本研究中脓毒症心肌病的发生率为49.6%，ICU病死率为29.8%，表明脓毒症患者一旦出现心肌抑制，其病死率将明显升高，与文献报道一致[7,8]。

脓毒症性心功能障碍不仅局限于左心，右心也常受累[9,10]，本研究中右室收缩功能障碍性心肌病的发病率为10.7%。

3.2　血浆组蛋白H4水平在脓毒症以及脓毒症心肌病患者中明显增高：

本课题组前期研究显示，脓毒症患者血浆组蛋白水平升高[11]。核小体由组蛋白和DNA组装后形成，通常在循环中表达非常低[12]，在细胞凋亡的最后阶段从细胞释放[13,14]，导致循环组蛋白水平升高。脓毒症患者，当机体受到感染刺激后，内皮细胞功能失调、微血管内血栓形成和炎症反应最终导致全身靶器官损伤、细胞核内组蛋白释放，可见循环组蛋白在脓毒症的发生发展中发挥重要作用[15,16]。Kalbitz等[3]发现，小鼠血清组蛋白水平与心肌损伤程度呈正相关；Alhamdi等[4]发现，脓毒症患者组蛋白水平与去甲肾上腺素用量、心律失常事件发生率呈正相关，与LVEF呈负相关，而组蛋白抗体可以逆转组蛋白导致的心肌损伤。

本研究显示，与脓毒症非心肌病患者相比，脓毒症心肌病患者存在更高的组蛋白H4水平。分析原因可能为：脓毒症发生后组蛋白释放增加，而高浓度的组蛋白会导致心肌细胞受损，并引起心功能抑制。

3.3　脓毒症心肌病患者血浆组蛋白H4水平与cTnI、NT-proBNP呈正相关：

cTnI和NT-proBNP是临床上常用的心肌损伤生物学标志物。cTnI对心肌损伤具有高度的敏感度和特异度，只能通过已损伤的心肌细胞膜进入血液循环中，其水平增高在感染性休克患者中较为常见，与超声心动图检查出的心功能障碍密切相关，且与心脏病患者病死率呈正相关[17,18]。Favory和Neviere[19]提出，脓毒症引起的血清肌钙蛋白水平增加可能与心肌微创损伤有关，而脓毒症可通过高水平组蛋白这一介质损伤心肌细胞，导致更多肌钙蛋白释放入血[20]。故血浆组蛋白与肌钙蛋白升高呈正相关，这与Alhamdi等[4]的研究结论一致。

NT-proBNP主要由心脏直接合成和分泌，与脓毒症患者预后相关[21]。Parker等[22]发现，脓毒症患者常出现急性左心室扩张，而心室容量负荷和压力负荷过重可能是NT-proBNP释放的主要机制。除此之外，脓毒症时脂多糖和炎性因子都可导致NT-proBNP水平升高[23]。本研究中血浆组蛋白与NT-proBNP水平呈弱正相关，可能与两者升高机制的不同有关。

3.4　脓毒症心肌病的独立危险因素：

关于脓毒症心肌病独立危险因素的研究至今国内外鲜见相关报道。本研究表明，高血浆水平组蛋白H4和血管活性药物使用是脓毒症心肌病发生的独立危险因素。Kalbitz等[3]发现，血浆组蛋白会引起小鼠心肌细胞内钙离子水平和氧化还原反应失衡，引起心肌细胞受损，最终导致心功能障碍；组蛋白抗体可部分逆转小鼠心肌损伤，改善其心功能。Fattahi等[24]亦发现，高组蛋白是导致脓毒症心肌病的重要因素。本研究显示，血浆组蛋白H4与cTnI、SOFA评分均呈正相关。SOFA评分已在临床上广泛使用[25,26]，对脓毒症的短期死亡预测也有作用[27]。

感染性休克时，微循环障碍、血流分布异常和氧供需矛盾导致的心肌细胞缺氧，可能是脓毒症心肌抑制的另一个重要原因，故血管活性药物使用也是脓毒症心肌病发生的独立危险因素。

本研究也存在一些局限性：①无长期随访结果；②纳入样本量较少，限制了数据的说服力；③超声测量有主观性，检测者间差异，可能引起偏倚。

综上，本研究显示，高血浆组蛋白H4水平和血管活性药物使用是脓毒症心肌病的独立危险因素，这为脓毒症心肌病作用机制的深入研究及其早期诊治提供了新思路。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

（参考文献略）

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